---
title: "Фармакотерапия при бессоннице у взрослых"
tags:
  - сон
  - психиатрия
  - UpToDate
category: "Расстройства сна в психиатрии"
hub: "[[💤 Расстройства сна в психиатрии]]"
---

# Фармакотерапия при бессоннице у взрослых


> **Раздел:** [[💤 Расстройства сна в психиатрии]]  

> **Статус:** Доказательная медицина (UpToDate)


---


Автор:Дэвид Н. Нойбауэр, доктор медицины Редакторы разделов:Рут Бенка, доктор медицины, доктор философииДжоанн Г. Элмор, доктор медицины, магистр общественного здравоохранения Заместитель редактора:Эйприл Ф. Айхлер, MD, MPH
Все темы обновляются по мере появления новых доказательств и завершения процесса рецензирования.Обзор литературы актуальен до: ВВЕДЕНИЕ —

Бессонница — один из самых распространённых симптомов, по которым взрослые обращаются к врачу. Хотя фармакотерапия не должна быть единственным средством лечения бессонницы, медикаментозное лечение может быть частью интегрированного подхода, включающего поведенческие стратегии и лечение соответствующих сопутствующих заболеваний.

Для лечения бессонницы у взрослых используется ряд лекарств и веществ, охватывающих следующие категории:

●Лекарства с регуляторным одобрением для лечения бессонницы

●Рецептурные препараты, назначаемые вне инструкции при бессоннице

●Безрецептурные (безрецептурные) снотворные (например, дифенгидрамин и доксиламин, самостоятельно или в препаратах, сформулированных «PM»)

●Пищевые добавки (например, мелатонин)

Данные клинических испытаний обычно доступны только для лиц, соответствующих критериям расстройства бессонницы (таблица 1). Хроническое расстройство бессонницы требует нарушений сна и связанных с ними дневных симптомов как минимум три раза в неделю в течение как минимум трёх месяцев, несмотря на достаточные возможности и условия для сна. Когда снотворные применяются при нарушениях сна, связанных с другими причинами, подтверждающие доказательства косвенные. Мало или совсем нет подтверждающих доказательств существования снотворных, кроме препаратов с регуляторным одобрением специально для лечения бессонницы.

При выборе препарата для улучшения сна следует учитывать как фармакодинамические, так и фармакокинетические характеристики. Механизм и продолжительность действия являются критически важными для безопасности и эффективности. Разнообразие доступных препаратов от бессонницы позволяет применять высокоиндивидуальный подход к лечению.

Дополнительные темы по лечению бессонницы включают:

● (См.  «Обзор лечения бессонницы у взрослых».)

● (См.  «Когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице у взрослых».)

● (См.  «Плохой сон и бессонница у госпитализированных взрослых».)

● (См.  «Бессонница у пациентов с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ».)

● (См. «Нарушения сна и расстроения сна у пациентов с деменцией».)

● (См.  «Обзор управления распространёнными неболевыми симптомами в паллиативной помощи», раздел «Бессонница».)

ВЫБОР ЛЕКАРСТВ

Наш подход — фармакотерапия не должна быть единственным средством лечения бессонницы. Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы (КПТ-I) является предпочтительным методом лечения хронической бессонницы у взрослых и одобрена как терапия первой линии в различных обществах и руководящих панелях [1-5]. В целом, доказательства по КПТ-I выше, чем по медикаментам. При применении медикаментов следует сочетать со здоровыми привычками сна и КПТ-I, когда это необходимо и доступно [1,2,6]. (См.  раздел «Обзор лечения бессонницы у взрослых», раздел «Подход к хронической бессоннице».)

Лекарства с регуляторным одобрением для лечения бессонницы делятся на четыре категории механизма действия:

●Агонисты рецепторов бензодиазепинов (BZRA), включающие небензодиазепиновые BZRA (эсзопиклон, залеплон и золпидем) и бензодиазепинные гипнотики (эстазолам, флуразепам, темазепам и триазолам)

●Антагонисты двойных рецепторов орексина (DORA: даридорексант, лемборексант и суворексант)

●Низкодозовый доксепин (антагонист гистаминовых рецепторов)

●Рамельтеон (агонист мелатониновых рецепторов)

Все одобренные препараты были оценены на эффективность и безопасность в краткосрочных рандомизированных исследованиях с плацебо-контролем у взрослых с расстройством бессонницы [1]. Существует очень мало исследований, сравнивающих один агент или класс напрямую с другим [7]. Это было проиллюстрировано систематическим обзором 2022 года и сетевым метаанализом, которые выявили 154 двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования 30 различных препаратов для лечения бессонницы у почти 45 000 участников, из которых только пять исследований длились дольше четырёх недель, и почти все сравнения опирались на косвенные доказательства и небольшую часть общего числа исследований [8]. Исследование пришло к выводу, что эззопиклон и лемборексант считаются наиболее благоприятными препаратами с точки зрения общей эффективности, приемлемости и переносимости, однако этот вывод был ограничен известными побочными эффектами эсзопиклона и неубедительными данными о безопасности лемборексанта. Хотя другие препараты оказались эффективными для лечения бессонницы, они, по-видимому, имели либо более сильные побочные эффекты, либо меньшие доказательства долгосрочной эффективности. Уверенность также снижается трудностью обобщения данных, полученных у узко определённых участников клинических испытаний, на более широкую популяцию пациентов с бессонницей, наблюдаемой в клинической практике [9].

Среди основных категорий и классов мы считаем все подходящие для назначения в качестве первой линии **фармакотерапии, за исключением** бензодиазепиновых гипнотиков. Мы видим мало причин начинать приём бензодиазепиновых гипнотиков при бессоннице, учитывая их более длительный период полураспада (особенно эстазолам и флуразепам), более высокий риск зависимости и привыкания, а также наличие более безопасных вариантов. Из бензодиазепиновых гипнотиков темазепам обладает наиболее благоприятным профилем безопасности при бессоннице.

Далее рассматривается подход к выбору среди оставшихся категорий, организованный по преобладающим жалобам на сон (то есть трудности с началом сна, поддержание сна или и то, и другое) (алгоритм 1 и рисунок 1). Выбор лекарств должен быть индивидуализирован с помощью совместного подхода к принятию решений, основанных на типе жалоб на бессонницу, штат Пенсильваниявозраст и сопутствующие заболевания, профили побочных эффектов, стоимость, а также предпочтения клинициста и пациентов. (См. ниже «Пациенты с изолированной бессонницей» и «Пациенты с поддержанием сна или смешанной бессонницей» .)

Важно помнить, что несмотря на значительные доказательства эффективности медикаментов при бессоннице, большинство пациентов не испытывают полной ремиссии симптомов бессонницы, и дополнительные нефармакологические стратегии должны идти рука об руку. Одно исследование изучало субъективные оценки пациентов с бессонницей, хронически лечащихся гипнотиками BZRA, и показало, что хотя большинство пациентов испытывали определённую степень терапевтического ответа, менее половины соответствовали критериям ремиссии после бессонницы [10]. Уровень ремиссии был самым низким у пациентов с медицинскими и психиатрическими сопутствующими заболеваниями.

Использование других седативных препаратов при бессоннице следует рассматривать пациентам, у которых нет адекватного терапевтического ответа на препараты первой линии с регуляторным одобрением для бессонницы, при необходимости другого механизма действия или при конкретной причине избегать BZRA. Лекарства с седативным эффектом, такие как тразодон, миртазапин и габапентин, при использовании в значительно меньших дозах и одобрении по другим показаниям, могут представлять относительно безопасную альтернативу BZRA у выбранных пациентов, даже если доказательства эффективности менее надёжны. Для таких пациентов, которые не реагировали на КПТ-I, риски нелечённой бессонницы также влияют на принятие решений. (См. раздел «Антидепрессанты » ниже.)

Безрецептурные снотворные и пищевые добавки часто используются пациентами до обращения за медицинской помощью по поводу бессонницы. Помимо мелатонина, который играет схожую роль, как и рамельтеон , но менее слабые доказательства, безрецептурные терапии редко становятся первым вариантом к моменту обращения к врачу.

Пациенты с изолированной бессонницей с началом сна — Для пациентов с преимущественно жалобами на начало сна (например, трудности с засыпанием в нужное время, проведение >30 минут бодрствования перед сном, но после сна — небольшие трудности с поддержанием сна позже ночью) мы выбираем из следующих препаратов:

●Небензодиазепиновый BZRA (залеплон, золпидем, эсзопиклон и зопиклон) (таблица 2), или

●DORA (даридорексант, лемборексант и суворексант) (таблица 3), или

●Агонист мелатонина — рамельтеон  (таблица 3)

Среди них следует использовать препараты с двойным показанием на начало сна и проблемы с поддержанием сна ( DORA, золпидем с пролонгированным высвобождением, эсзопиклон и зопиклон), так как они имеют повышенный риск остаточной седации на следующее утро.

Когда возникает желание избежать побочных эффектов и рисков BZRA, например, у пожилых людей или у людей с когнитивными нарушениями, мы обычно начинаем с DORA, рамельтеона или мелатонина (алгоритм 1 и рисунок 1). Рамельтеон и мелатонин не особенно сильны и, вероятно, в первую очередь усиливают эндогенные циркадные сигналы, позволяя естественным гомеостатическим механизмам развиваться; Они не помогут поддерживать сон позже ночью. Однако для некоторых людей, особенно у тех, у кого слегка задерживаются циркадные ритмы («ночные совы» склонности), рамельтеон является достаточным и является безопасным выбором первой линии. Мелатонин действует аналогично и рассматривается ниже как альтернативная травяная добавка. (См. «Рамельтон» ниже и «Мелатонин » ниже.)

Для молодых взрослых с небольшим количеством сопутствующих заболеваний небензодиазепиновый BZRA является разумным выбором первой линии при бессоннице при начате сна, при условии, что нет серьёзных причин избегать BZRA (например, употребление опиоидов, расстройство, связанное с употреблением веществ), и при условии соблюдения мер предосторожности на случай остаточных эффектов на следующее утро (рисунок 1). Конкретное лекарство и формула можно индивидуализировать в зависимости от фармакокинетики, предпочтений пациентов и ограничений стоимости/формуляра. (См. ниже раздел «Небензодиазепиновые BZRAs ».)

Пациенты с поддерживающим сном или смешанной бессонницей — Для пациентов с преимущественно жалобами на поддержание сна (например, ночные пробуждения на >30 минут, пробуждение >30 минут раньше желаемого времени) или смешанные симптомы (как с началом сна, так и с удержанием сна) мы выбираем из препаратов с достаточно длительной продолжительностью действия:

●Небензодиазепиновый BZRA (все, кроме залеплона) (таблица 2), или

●DORA (даридорексант, лемборексант и суворексант) (таблица 3), или

●Низкие дозы доксепина (только для поддержания сна) (таблица 3)

Для пациентов с проблемами поддержания сна прием в середине ночи также является вариантом для некоторых небензодиазепиновых BZRA (залеплон, золпидем посреди ночи), особенно если ночной прием лекарств перед сном не требуется или не желается.

Выбор между ними индивидуализирован, с примерами следующие:

●Если есть желание избежать побочных эффектов и рисков BZRA, низкодозовые доксепин и DORA — оба разумные варианты с соответствующей фармакокинетикой, чтобы покрыть всю ночь (алгоритм 1). При использовании в низких дозах, одобренных для лечения бессонницы, доксепин может быть безопасным начальным выбором для таких пациентов. Хотя он не особенно эффективен, у некоторых пациентов он может быть эффективной терапией благодаря своему антигистаминному эффекту (см. «Низкодозовый доксепин»> ниже).

●В зависимости от сопутствующих заболеваний некоторым пациентам могут быть полезны другие препараты с седативными побочными эффектами (такие как тразодон, миртазапин или, возможно , габапентин) для поддержания сна; Однако, как обсуждалось ниже, назначение вне инструкции следует выполнять с осторожностью, так как соотношение риска и пользы при лечении нарушений сна может сильно отличаться от соотношения указанного расстройства. (См. ниже «Лекарства, назначаемые вне инструкции для лечения бессонницы» .)

●ДОРА, вероятно, похожи по эффективности с BZRA при поддержании сна бессонницы, с немного лучшим профилем безопасности, поскольку они, по-видимому, не несут риска дыхательной депрессии. Стоимость может быть ограничивающим фактором для некоторых пациентов. (См. ниже «Антагонисты двойных рецепторов орексина ».)

●Для молодых людей с небольшим количеством серьёзных сопутствующих заболеваний небензодиазепиновый BZRA также является разумным выбором первой линии при поддержании сна бессонницы, при условии, что нет серьёзных причин избегать BZRA (например, употребление опиоидов, расстройство, связанное с употреблением веществ), и при условии соблюдения мер предосторожности на случай остаточных эффектов на следующее утро. (См. ниже раздел «Небензодиазепиновые BZRAs ».)

Для таких пациентов с плохо контролируемой тревожностью, способствующей стрессу, бензодиазепин с промежуточным периодом полувыведения и анксиолитическими эффектами (например, лоразепам) часто является лучшим выбором, чем небензодиазепиновый BZRA. (См. «Бензодиазепиновые гипнотики » ниже и «Анксиолитики » ниже.)

Особые популяции

● **Пожилые люди и люди с когнитивными нарушениями** — Пожилые люди имеют повышенный риск побочных реакций на лекарства и могут иметь повышенный уровень сыворотки лекарств с длительным эффектом из-за снижения печёночного метаболизма [11]. Они особенно уязвимы к чрезмерной седации, когнитивным нарушениям, делирию и нарушениям равновесия [12-15]. Повышенный риск падений с тяжёлыми последствиями, включая черепно-мозговую травму и переломы бедра и других суставов, наблюдается в сочетании как с бензодиазепинами, так и небензодиазепиновыми BZRA у пожилых людей [13,16-18]. Все BZRA считаются потенциально неподходящими препаратами для пожилых людей с учётом риска побочных эффектов [11]. (См. раздел «Назначение лекарств пожилым людям» и «Факторы риска когнитивного снижения и деменции», раздел «Медикаменты».)

Соответственно, существует общее согласие, что BZRA не следует использовать для лечения бессонницы у пожилых людей. Выбор оставшихся вариантов следует индивидуализировать с учётом описанных выше соображений (см. раздел «Наш подход » выше). За исключением бензодиазепинов и небензодиазепинов BZRA, все остальные препараты, одобренные Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для лечения бессонницы, были оценены на эффективность и безопасность краткосрочного применения у пожилых людей с бессонницей [19-24] и у взрослых с когнитивными нарушениями, вызванными лёгкой и умеренной деменцией [7,19,25].

Хотя небензодиазепиновые BZRA обычно следует избегать в качестве препаратов первой линии для пожилых людей в соответствии с критериями Бирса [11], после тщательной оценки рисков и преимуществ могут быть подходящими кандидатами для низких доз. Рекомендации по дозировке для пожилых людей включены в информацию о назначении препаратов; Для большинства лекарств следует использовать самую низкую доступную дозу и не превышать (таблицы 2 и 3).

Особая осторожность необходима при назначении препаратов вне инструкции пожилым людям [20]. Антидепрессанты, назначаемые при бессоннице (например, тразодон), могут иметь непредвиденные последствия у пожилых людей, например, гипотензивный эффект, увеличивающий риск падения [26,27]. Безрецептурные антигистаминные препараты с антихолинергической активностью могут вызывать путаницу и другие нежелательные эффекты у пожилых пациентов [11,28].

●**Печёночное нарушение** – Все одобренные препараты от бессонницы проходят печёночный метаболизм. Рекомендации по назначению лекарств различаются в зависимости от препарата и выделены там, где это уместно. Как правило, при лёгкой или умеренной печёночной недостаточности может потребоваться снижение дозы, тогда как тяжёлое нарушение может требовать снижения дозы или отказа от препарата. Ни один из одобренных FDA препаратов от бессонницы в рекомендованных дозах не вызывает поражения печени.

● **Нарушение почек** – фармакокинетика одобренных препаратов от бессонницы минимально подвержена нарушениям функции почек. Корректировка дозы не требуется.

Ретроспективное когортное исследование пациентов с нарушениями сна, проходящих непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ, не обнаружило связи между седативно-гипнотическим применением и общей смертностью [29].

● **Заболевания лёгких** – Риск дыхательной депрессии минимален при использовании одобренных FDA препаратов от бессонницы в рекомендуемых дозах; однако рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с нарушенной дыхательной функцией. Наибольший риск смертельной дыхательной депрессии связан с бензодиазепинами, принимаемыми одновременно с опиоидами. Осторожность также рекомендуется пациентам, принимающим одновременно габапентин или прегабалин [30], а также тем, у кого не лечится умеренное и тяжелое обструктивное или центральное апноэ сна [31].

● **Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ** — все BZRA и DORA относятся к контролируемым веществам IV списка (относительно низкий потенциал злоупотребления, низкий риск зависимости). Рамельтеон и низкие дозы доксепина не имеют риска злоупотребления. Выбор того, назначить ли препарат от бессонницы и какие лекарства выбрать, должен зависеть от типа употребления вещества и от активного применения или отдалённой истории. Лечение бессонницы у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, обсуждается более подробно отдельно. (См. раздел «Бессонница у пациентов с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ», раздел «Управление».)

● **Госпитализированные пациенты** – Острые нарушения сна в больничной среде распространены. Стресс, связанный с болезнью, факторы окружающей среды (например, свет, шум), планирование обследований и терапии, а также побочные эффекты лекарств могут снижать качество сна. (См. раздел «Плохой сон и бессонница у госпитализированных взрослых», раздел «Способствующие факторы».)

Необходимо соблюдать повышенную осторожность при выборе препаратов, способствующих сну, чтобы избежать побочных эффектов, связанных с специфическими факторами, влияющими на фармакодинамические и кинетические эффекты препарата, а также с потенциально вызванными медикатомИонные взаимодействия. Особое внимание следует уделять влиянию препарата на когнитивные функции, равновесие и артериальное давление [32]. (См.  раздел «Плохой сон и бессонница у госпитализированных взрослых», раздел «Фармакотерапия».)

● **Люди с нестандартным графиком** — многие люди с посменным опытом работы испытывают ухудшение в способности к достаточному сну, а также оптимальной бодрости в рабочее время [33,34]. Короткодействующие гипнотики могут помочь людям лучше спать днём между ночными сменами. Вечерний мелатонин может способствовать более быстрой адаптации к ночному сну после смены смены. Мелатонин также иногда используется для дневного сна у работников ночных смен. (См. раздел «Нарушения сна и бодрствования у сменных работников», раздел «Улучшение дневного сна».)

НАЗНАЧЕНИЕ И МОНИТОРИНГ

Общие предупреждения и меры предосторожности — Все препараты, одобренные для лечения бессонницы, имеют риски, связанные со следующими распространёнными побочными эффектами:

●**Эффекты депрессии центральной нервной системы (ЦНС** ) — к таким эффектам относятся снижение бодрости, моторная координация и нарушение утра. Эти риски, как правило, самые высокие у агонистов бензодиазепин-рецепторов (BZRA), промежуточные для антагонистов двойного орексинового рецептора (DORA) и минимальные для низких доз доксепина и рамельтеона. Кроме того, бензодиазепины — это респираторные депрессанты, которые могут усугублять гиповентиляцию и обструктивное апноэ сна.

Риски возрастают, когда лекарства от бессонницы сочетаются с другими препаратами для депрессации ЦНС или алкоголем. Мы **не** назначаем бензодиазепиновые гипнотики при бессоннице пациентам, принимающим опиоиды, из-за риска дыхательной депрессии. Кроме того, недавнее назначение опиоидов является маркером повышенного риска передозировки у молодых взрослых, которым назначены бензодиазепины при нарушениях сна [35]. Небензодиазепиновые BZRA не строго запрещены, но требуют осторожности и, как правило, следует избегать в качестве препаратов первой линии у пациентов, принимающих опиоиды, поскольку они также связаны с повышенным риском передозировки при совместном назначении с опиоидами [36]. DORA, доксепин и рамельтеон — более безопасные начальные варианты в этом контексте (рисунок 1).

●**Аномальное мышление и изменения в поведении** – Поведенческие и когнитивные побочные эффекты, связанные с седативными препаратами, включают странное поведение, галлюцинации, возбуждение и амнезию.

● **Сложные поведенческие поведения, связанные со сном** — примеры сложных поведенческих действий, связанных со сном, включают лунатизм, вождение, телефонные звонки, еду и секс в неполном бодрствовании. Эти явления были зафиксированы со всеми препаратами от бессонницы, но, по-видимому, чаще встречаются с золпидемом, залеплоном, эсзопиклоном и триазоламом, чем с другими препаратами, используемыми для сна, [37]. (См. «Расстройства возбуждения при сне с небыстрым движением глаз у взрослых», раздел «Клинические особенности» и «Подход к аномалиям движений и поведения во время сна».)

Частота и факторы риска сложных поведенческих проявлений, связанных со сном, плохо изучены, даже для небензодиазепинов. В разных исследованиях оценки поведения, связанных со сном, любой степени тяжести, связанных с небензодиазепиновым гипнотиком, варьируются от 3 до 25 процентов, при этом показатели в верхней части диапазона в основном связаны с дозами, превышающими рекомендуемые уровни [38-41]. Хотя большинство случаев не являются серьёзными, редкие случаи травм и даже смерти описываются с помощью таких механизмов, как случайная передозировка, ДТП и утопление. Более высокая доза, по-видимому, является фактором риска сложных поведенческих проявлений, связанных со сном, хотя по крайней мере в одном исследовании высокие дозы были связаны с риском у молодых взрослых, но не у пожилых [38].

●**Риск усугубления депрессии и суицидальных мыслей** — В Соединённых Штатах все одобренные препараты от бессонницы содержат предупреждения или предупреждения о риске суицида у пациентов с депрессией. Бессонница связана с повышенным риском суицида, который может быть в основном опосредован скрытой депрессией [42]. Однако бессонница показала себя независимым фактором риска суицида. Соответственно, всех людей с бессонницей следует оценивать на суицидальные мысли и поведение.

Пациентов с сопутствующей депрессией следует оценивать на суицидальные мысли перед назначением гипнотиков, а при наличии — внимательно наблюдать. Ограниченные данные показывают, что лечение бессонницы с помощью BZRA у таких пациентов не усугубляется и может даже снижать суицидальные мысли у пациентов с сопутствующей депрессией и тяжёлой бессонницей [43]. (См.  раздел «Подход к взрослому пациенту с подозрением на депрессию», раздел «Риск суицида » и  «Суицидальные мысли и поведение у взрослых», раздел «Оценка пациента».)

Несколько ретроспективных и проспективных наблюдательных исследований показали положительную связь между суицидальными мыслями и поведением и использованием или назначением гипнотиков [44-47]. Однако причинно-следственная связь не установлена, и большинство исследований недостаточно контролировали депрессию или другие психические расстройства, которые могут быть связаны с бессонницей [48,49]. Другие исследования показывают, что лечение бессонницы у пациентов с депрессией в некоторых случаях ускоряет выздоровление от депрессии [50,51], а в других случаях, по крайней мере, улучшает бессонницу и функционирование на следующий день, если не обязательно влияет на тяжесть депрессии [52,53].

Факторы риска недостаточно установлены, и требуются дальнейшие исследования. В одном исследовании базы данных административных заявлений, включавшем более 350 000 пациентов, лечащих препараты от бессонницы, скорректированный риск попытки суицида был на 61 процент выше при применении тразодона (дозы <200 мг) по сравнению с золпидемом [54]. Исследование также показало, что риск попытки суицида был ниже у пациентов, продолжавших принимать препараты от бессонницы более 120 дней, по сравнению с назначенными дозами на 30 дней или меньше. Другое исследование в базе заявок среди пациентов с депрессией и бессонницей, которым был назначен золпидем, показало, что относительный риск попыток суицида увеличивался непосредственно перед назначением золпидема, но затем снижался, что свидетельствует о том, что препарат не способствовал дополнительному риску суицида [55].

Безопасные методы назначения лекарств — Фармакотерапия не должна быть единственным средством лечения бессонницы. Рекомендуется КПТ-I В качестве первой линии лечения хронической бессонницы [1-4]. При использовании медикаменты должны быть частью комплексного подхода, включающего здоровые привычки сна, достаточные возможности для сна, лечение соответствующих сопутствующих заболеваний и КПТ-I, когда это необходимо и доступно.

Хотя это не изучено и не подтверждено формально, безопасные методы назначения, которые могут помочь снизить распространённые риски препаратов от бессонницы, включают следующие (таблица 4) [48]:

●Назначьте минимальную эффективную дозу

●Избегайте назначения дозы выше рекомендуемой максимальной

●Избегайте подачи повторных препаратов, пока не будет установлена постоянная потребность, эффективность и переносимость

●Избегайте сочетания с алкоголем или другими седативными средствами, включая опиоиды

●Применяйте повышенную осторожность у пожилых людей и пациентов с нарушением функции почек и печени

●У пациентов с сопутствующей депрессией оценивают суицидальные мысли перед назначением препарата и, если они есть, внимательно следят за лечением бессонницы

●Инструктировать пациентов о правильном времени приёма препарата в соответствии с желаемым началом сна

●Инструктировать пациентов о периоде полувыведения препаратов и предполагаемой продолжительности действия

●Советуйте не использовать, если времени для исключения лекарств между запланированным отходом ко сну и периодом пробуждения недостаточно

●Обсудите риск нарушения бодрости, памяти, координации и вождения на следующий день

●Обсудите риски сложных поведенческих действий, связанных со сном, таких как лунатизм, питание и вождение

●Планируйте регулярное наблюдение для оценки эффективности, побочных эффектов, нефармакологических вариантов и оценки постоянной потребности в медикаментах

Начальные дозы и корректировки — Большинство одобренных препаратов от бессонницы имеют как минимум два варианта дозировки, обычно с низкой рекомендуемой начальной дозой для пожилых людей и, в случае золпидема, для женщин (таблицы 2 и 3). В большинстве случаев лечение следует начинать с минимальной дозы для оценки переносимости, а затем осторожно увеличивать до более высокой дозы только при необходимости, чтобы повысить эффективность. Редко следует рассматривать дозы, выходящие за рамки рекомендаций по назначению [31].

Существует значительная внутрииндивидуальная вариативность в том, как быстро медикаменты метаболизируются и продолжают оказывать эффект, способствующий сну. Показания представляют собой общий ориентир (начало сна против поддержания сна); однако для оптимального баланса эффективности и нежелательных остаточных эффектов могут потребоваться некоторые корректировки лекарств и дозировки.

Рекомендации по ежедневному или периодическому приёму препарата должны быть индивидуальными и могут меняться со временем. Для пациентов с высоким уровнем стресса мы можем рекомендовать принимать лекарство каждую ночь в течение первых одной-двух недель для оценки эффективности перед внесением корректировок. Пациентам с более низким уровнем стресса могут быть рекомендованы использовать по мере необходимости до суток; Знание того, что лекарство доступно, может приносить уверенность и повышать уверенность в нефармакологических стратегиях.

Оценка реакции — Эффективность и безопасность препаратов, назначенных для лечения бессонницы, необходимо регулярно контролировать. Обычно мы рекомендуем клинический визит или телефонное наблюдение в течение нескольких недель после первоначального назначения для оценки эффективности, модели применения и побочных эффектов [6]. Пациенты должны иметь возможность быстро связаться с назначающим препаратом для сообщения о нежелательных явлениях.

Частота последующих визитов может быть индивидуальна в зависимости от риска побочных эффектов пациента, корректировки медикаментов и постоянной потребности в медикаментах. При назначении или замене запланированных лекарств для лечения симптомов бессонницы необходимо пересмотреть недавнее назначение других запланированных препаратов (например, опиоидов) и седативных препаратов.

Пациенты с недостаточным ответом — Лекарства от бессонницы могут потребовать титрирования или замены для достижения оптимальных результатов. Изменения препаратов от бессонницы могут быть выполнены в рамках одного класса или на препараты с разным механизмом действия, в зависимости от предполагаемой причины отказа.

Переход на альтернативный внутриклассный препарат в первую очередь актуален для небензодиазепиновых BZRA и обычно проводится по причинам фармакокинетического (период полувыведения), выбирая препарат с более короткой или длительностью действия в зависимости от реакции пациента (см. «Небензодиазепиновые BZRA» ниже). Переход на препарат с другим механизмом действия обычно проводится из-за недостаточной эффективности или наличия побочных эффектов.

Задавая целевые вопросы и просматривая дневники сна, можно выявить одну или несколько из следующих проблем, которые можно решить:

●Доза лекарства может быть слишком низкой или принимать неправильно (слишком рано или слишком поздно).

●Препарат может иметь неподходящую длительность действия для конкретной жалобы на сон, длиться недостаточно долго или слишком долго и вызывать дневное седирование. Продолжительность действия может быть изменена путём изменения дозы препарата или времени его введения, либо перехода на препарат с другим периодом полувыведения.

●Дневная седация, если не чрезмерная, может улучшиться в течение первой недели применения. Однако пациентам всегда следует предупреждать не садиться за руль утром после первых доз, пока они не оценят побочные эффекты препарата.

Продолжительность лечения — продолжительность медикаментозного лечения бессонницы должна быть индивидуальной. Большинство плацебо-контролируемых исследований предоставляют прямые данные о безопасности и эффективности только для относительно краткосрочного использования. Цель — лечить достаточно долго, чтобы улучшить симптомы и повысить уверенность в нефармакологических стратегиях, но при этом избегать лечения дольше, чем необходимо, чтобы избежать ненужных рисков и побочных эффектов.

Хотя большинство пациентов отмечают, что их симптомы бессонницы хорошо контролируются после нескольких недель приёма препаратов от бессонницы, другие продолжают получать пользу в течение длительного времени. Особенно это касается людей с хроническими сопутствующими заболеваниями, способствующими их ухудшению сна. При долгосрочном назначении лекарств необходим постоянный мониторинг эффективности и побочных эффектов. Периодически можно предпринимать попытки оценить эффективность снижения доз лекарств и/или прекращения приёма.

Смена и снятие назначения лекарств — Хотя лекарства от бессонницы часто назначаются с целью краткосрочного применения, длительное применение распространено, и отмена рецепта рекомендуется в различных клинических рекомендациях, особенно у пожилых людей [1,11,56]. Тем не менее, мало данных для руководства, когда побочные эффекты, потеря эффективности или долгосрочные риски приводят к прекращению приёма препаратов от бессонницы или переходу из одного класса на другой.

В целом, пациентам следует информировать об альтернативных стратегиях управления бессонницей, прежде чем им рекомендовали постепенное снижение или смену лекарства [57]. Образование о необходимости ожидания и способах управления симптомами отскока может способствовать успешному снижению дозы. Для пациентов, принимающих долгосрочные гипнотики BZRA, всё больше данных подтверждает роль КПТ-I в облегчении прекращения приёма лекарств. (См.  "Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы у взрослых", раздел "КПТ-I для облегчения прекращения гипнотиков".)

Риски отмены или ребаундной бессонницы варьируются в зависимости от класса препаратов и наиболее высокие при применении гипнотиков BZRA, особенно при дозах, превышающих рекомендуемые при бессоннице. Для как BZRA-гипнотиков, так и небензодиазепиновых BZRA следует избегать резкого прекращения приёма. Постепенное снижение дозы в течение нескольких дней или недель должно ограничить эффект отскока, в зависимости от препарата, дозы и длительности. В таблице приведены конкретные рекомендации по постепенному снижению по препарату и классу, основанные на консенсусе экспертов по сну, (таблица 5) [57].

Обратите внимание, что при прекращении приема препаратов от бессонницы пациенты могут возвращаться к исходным симптомам бессонницы. Новые симптомы отмены (например, судороги) вряд ли возникнут при прекращении приема одобренных FDA препаратов от бессонницы в рекомендованных дозах.

Дополнительные аспекты, связанные с отменой медикаментов, приведены отдельно. (См.  «Отмена рецепта».)

ЛЕКАРСТВА С РЕГУЛЯТОРНЫМ ОДОБРЕНИЕМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ —

Лекарства, описанные ниже, приведены в алфавитном порядке. Наш подход к выбору препаратов от бессонницы рассмотрен выше. (См. раздел «Выбор лекарств » выше.)

Агонисты рецепторов бензодиазепинов — агонисты рецепторов бензодиазепинов (BZRA) при бессоннице включают пять более старых бензодиазепинов (на основе их характерных кольцев бензола и диазепинов) и три небензодиазепиновых BZRA с альтернативной структурой, но схожим механизмом действия.

В Соединённых Штатах все BZRA подчиняются федеральному регулированию в зависимости от их потенциала злоупотреблений, злоупотреблений и отвлечения. И бензодиазепины, и небензодиазепиновые BZRA включены в список IV (таблица 6), что указывает на «низкий риск злоупотребления и низкий риск зависимости» по сравнению с большинством других контролируемых веществ (например, опиоидов).

Бензодиазепиновые гипнотики — Как обсуждалось выше, мы обычно избегаем использования гипнотических бензодиазепинов для лечения бессонницы из-за более длительного полураспада многих из них, более высокого риска зависимости и привыкания, а также наличия более безопасных вариантов. Это особенно верно для эстазолама и флуразепама. (См. раздел «Наш подход» выше.)

Препараты бензодиазепинов, одобренные для лечения бессонницы в США, включают эстазолам, флуразепам, темазепам и триазолам  (таблица 7). Среди них темазепам, возможно, обладает лучшим профилем безопасности при бессоннице. Несколько других бензодиазепинов продаются для лечения бессонницы за пределами США (например, бротизолам, камазепам, флунитразепам, лопразолам, лорметазепам и нитразепам). Мы используем термин «гипнотический» бензодиазепины для различия бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, от тех, что используются для других целей, например, для тревожности (см. раздел «Анксиолитики » ниже).

●**Механизм действия** — бензодиазепины способствуют седации, усиливая нормальное ингибиторное действие гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в рецепторном комплексе ГАМК-А. Они являются аллостерическими модуляторами комплекса рецепторов ГАМК-А, с отдельным сайтом распознавания от сайта ГАМК. Когда BZRA присоединяется, в клетку может попасть больше ионов хлоридов, способствуя усиленному тормозящему (седативному) эффекту.

●**Дозировка** — диапазоны доз гипнотических бензодиазепинов приведены в таблице (таблица 7).

●**Метаболизм и взаимодействия** – за исключением триазолама, бензодиазепиновые гипнотики имеют умеренный или очень долгий период полураспада (таблица 7), в некоторых случаях может длиться несколько дней. Их следует избегать в сочетании с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как кетоконазол  (таблица 8), и применять с осторожностью при умеренных ингибиторах CYP3A4 из-за риска заметного повышения гипнотического уровня в крови. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Самые распространённые побочные эффекты — сонливость, сонливость и головокружение. Также следует учитывать риск атаксии.

Бензодиазепины имеют предупреждение в коробке относительно одновременного применения опиоидных препаратов из-за повышенного риска седации, дыхательной депрессии, комы и смерти [58]. Эффекты отмены возможны при быстром или резком прекращении приёма. Редкие тяжелые анафилактические и анафилактоидные реакции сообщаются. (См.  «Расстройство употребления бензодиазепинов».)

●**Эффективность** – Мета-анализы рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показывают, что бензодиазепины снижают латентность сна и количество пробуждений, одновременно улучшая продолжительность сна и качество сна [59-62]. Типичные изменения, связанные с этими препаратами, включают сокращение продолжительности до начала сна примерно на 10 минут и увеличение общего времени сна на 30–60 минут [59,60].

Небензодиазепиновые BZRA — Небензодиазепиновые BZRA препараты для лечения бессонницы в США — это эсзопиклон, залеплон и золпидем  (таблица 2). Только золпидем продаётся с альтернативными формулами. Зопиклон доступен в отдельных странах.

Среди трёх небензодиазепинов BZRA и их различных формул золпидем (мгновенное высвобождение) часто является хорошим первым выбором для жалоб на начало сна или поддержание сна. Хотя период полураспада относительно короткий, эффекты у пациентов варьируются, и, по опыту автора, многие пациенты испытывают адекватные эффекты на всю ночь. Для пациентов, которые переносят препарат, но продолжают просыпаться посреди ночи или слишком рано утром, можно перейти на золпидем с пролонгированным высвобождением или эсзопиклон. Для пациентов с постоянным похмельем утром, но которые в остальном удовлетворены эффективностью, можно попробовать залеплон, который имеет самый короткий период полураспада из трёх хоиковЭс.

●**Механизм действия** – Как BZRA, небензодиазепиновые BZRA способствуют седации, усиливая тормозящее действие GABA в рецепторном комплексе GABA-A. По сравнению с бензодиазепинами, небензодиазепиновые BZRA, по-видимому, обладают большей селективностью к определённым подтипам субъединиц ГАМК-А, что может ограничивать спектр побочных эффектов, а также терапевтические эффекты (например, меньший анксиолитический эффект).

●**Дозировка**

• **Эсзопиклон** — Эсзопиклон имеет самый длинный период полувыведения среди небензодиазепинов (примерно шесть часов, дольше у пожилых людей) и может использоваться как при начнутом сне, так и при поддержании бессонницы. Начальная доза — 1 мг каждую ночь, максимум 3 мг для молодых взрослых и 2 мг для пожилых.

• **Залеплон** — Залеплон имеет самый короткий период полувыведения среди небензодиазепинов и в основном предназначен при симптомах сна во сне. Из-за очень короткого периода полувыведения (примерно один час) вероятность похмельной сонливости после нормальных периодов сна минимальна. Обычная начальная доза — 5 мг, максимальная рекомендуемая — 10 мг для пожилых людей и 20 мг для других. Залеплон можно использовать посреди ночи, если у пациента есть не менее четырёх часов, чтобы оставаться в постели.

•**Золпидем** — Золпидем имеет промежуточный период полураспада от 1,5 до 4,5 часов и предназначен при бессоннице при начавшем сне или поддержании сна. Поскольку многие пациенты находят достаточное покрытие на всю ночь, мы обычно начинаем с немедленного освобождения у всех пациентов, даже у тех, у кого есть жалобы на поддержание сна. Препарат с пролонгированным высвобождением может быть попробована у тех, у кого недостаточного эффекта с немедленным высвобождением.

Для формул золпидема с мгновенным высвобождением начальная доза составляет 5 мг у женщин и от 5 до 10 мг у мужчин; Более высокая доза (10 мг) может применяться для молодых взрослых, но максимальная рекомендуемая доза — 5 мг для пожилых. Низкодозовые сублингвальные таблетки (1,75–3,5 мг) продаются для ночного использования, с требованием, чтобы после введения было доступно не менее четырёх часов для сна, а до выезда за руль — не менее пяти часов. Начальная доза золпидема с пролонгированным высвобождением составляет 6,25 мг у женщин и 6,25–12,5 мг у мужчин.

●**Метаболизм и взаимодействия** – Период полураспада BZRA без бензодиазепинов значительно короче, чем у бензодиазепинов гипнотиков (за исключением триазолама), варьируясь от примерно одного до шести часов. Короткие периоды полураспада снижают риск дневной седации и нарушения в течение дня по сравнению с бензодиазепинами. При одновременном использовании сильного ингибитора CYP3A (таблица 8) может потребовать уменьшения дозы небензодиазепина. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Самые распространённые побочные эффекты — сонливость, сонливость и головокружение. Также следует учитывать риск атаксии. Хотя при использовании небензодиазепинов рекомендуется быть осторожным с сопутствующими опиоидами, по этому поводу нет предупреждения в коробке. Все они являются контролируемыми веществами Списка IV; Однако небензодиазепины, по-видимому, не являются распространённым выбором для рекреационного использования.

В 2019 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило предупреждение в коробке о риске редких, но серьёзных сложных поведенческих проявлений, связанных со сном. Предупреждение в коробке было добавлено ко всем формулам золпидема, залеплона и эсзопиклона вместе со следующей информацией и рекомендациями [37]:

•Эти события могут возникать как при одной дозе этих препаратов, так и после длительного лечения. Были отмечены случаи как с использованием алкоголя или других депрессантов центральной нервной системы (ЦНС), так и без него. Такие события могут произойти без предыдущей истории подобных событий.

• Эсзопиклон, залеплон и золпидем противопоказаны пациентам, которые сообщают о эпизоде сложного поведения во сне после приёма этих препаратов от бессонницы.

•Посоветуйте пациентам прекратить приём препаратов от бессонницы, если у них возник эпизод сложного поведения во сне, даже если это не привлекло к серьёзной травме.

•При начале приема эсзопиклона, залеплона или золпидема следуйте рекомендациям по дозировке, указанным в инструкции по назначению, и начинайте с минимальной возможной дозы.

●**Эффективность** – Мета-анализы рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показывают, что небензодиазепины снижают латентность сна и количество пробуждений, одновременно улучшая продолжительность сна и качество сна [1,59-64]. Типичные эффекты включают сокращение времени начала сна на 5–15 минут по сравнению с плацебо, увеличение общего времени сна на 30–60 минут и умеренное или значительное улучшение субъективного качества сна.

Двойные антагонисты рецепторов орексина — Даридорексант, лемборексант и суворексант являются двойными антагонистами рецепторов орексина (DORA). Все три препарата показаны при бессоннице, характеризующейся затруднением с началом сна и/или поддержанием сна (таблица 3).

●**Механизм действия** — система орексина (также называемого гипокретином) способствует и стабилизирует бодрствование с помощью проекций от гипоталамуса к коре и к ядрам множества нейромедиаторов, стимулирующих бодрствование (гистамин, ацетилхолин, дофамин, серотонин и норадренал). Эти препараты обладают антагонистической активностью на обоих рецепторах орексина (OX1R и OX2R), тем самым облегчая сон за счёт снижения бодрствования [65].

●**Дозировка** — для всех трёх препаратов недавний прием пищи может задержать начало действия, и клиницистам следует знать о модификациях дозы, связанных с использованием ингибиторов и/или индукторов CYP3A (см. метаболизм и взаимодействия ниже) (таблица 3).

• **Лемборексант** – рекомендуемая начальная доза лемборексанта для взрослых и пожилых людей составляет 5 мг непосредственно перед сном и имея не менее семи часов до запланированного времени пробуждения. Дозу можно увеличить до 10 мг в зависимости от клинического ответа и переносимости.

• **Суворексант** — рекомендуемая начальная дозасуворексант для взрослых и пожилых людей — это 10 мг в течение 30 минут после ложения сна и при наличии не менее семи часов до запланированного времени пробуждения. Если доза 10 мг хорошо переносится, дозу можно увеличить до максимума 20 мг.

• **Даридорексант** — рекомендуемая доза даридорексанта составляет 25 или 50 мг в течение 30 минут после отхода ко сну, имея не менее семи часов до запланированного времени пробуждения. Исходя из данных о безопасности и эффективности, 50 мг — это подходящая начальная доза, которая, по-видимому, столь же безопасна и несколько эффективнее, чем 25 мг [66].

●**Метаболизм и взаимодействия** – Среди DORA лемборексант имеет самый долгий приблизительный период полураспада (17–19 часов), за ним следуют суворексант (12 часов) и даридорексант (8 часов). Для всех трёх препаратов одновременное использование с сильными ингибиторами CYP3A не рекомендуется (таблица 8). Для лемборексанта следует избегать умеренных ингибиторов CYP3A, а максимальная доза 5 мг рекомендуется в сочетании с мягкими ингибиторами CYP3A; Для суворексанта и даридорексанта рекомендуются более низкие дозы с умеренными ингибиторами CYP3A для снижения риска токсичности. Даридорексант следует избегать в сочетании с сильными или умеренными индукторами CYP3A. Все DORA следует избегать у пациентов с тяжёлым нарушением печени. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Наиболее распространённым побочным эффектом DORA является сонливость [67]. Некоторые пациенты могут испытывать дозозависимое нарушение при вождении утром после приема перед сном. Пациентам не следует водить машину, если они не чувствуют себя полностью бодрыми. Очень редко люди могут испытывать сонный паралич (общий показатель исследований — 0,6 процента), гипнагогические или гипнопомпические галлюцинации (0,5 процента) и/или симптомы, похожие на катаплексию [68].

DORA противопоказаны пациентам с нарколепсией. Как и агонисты бензодиазепин-рецепторов, все DORA относятся к контролируемым веществам IV списка, что указывает на «низкий потенциал злоупотребления и низкий риск зависимости» по сравнению с большинством других контролируемых веществ (например, опиоидов) (таблица 6). Они, по-видимому, не вызывают дыхательной депрессии или, в краткосрочных исследованиях лемборексантов, клинически значимых изменений дыхательной функции у пациентов с уже существующим хроническим обструктивным заболеванием лёгких или обструктивным апноэ сна [69-71].

●**Эффективность** – мета-анализ четырёх исследований, включая 3076 пациентов (средний возраст 56 лет) с первичной бессонницей, показал, что суворексант снижает субъективную латентность сна примерно на 7 минут в 1–3 месяца, увеличивает субъективное время сна примерно на 18 минут в 1, 3 и 12 месяцев, а также улучшает субъективное качество сна в 1, 3 года,  и 12 месяцев [72]. Суворексант также изучался у пациентов с легкой и умеренной болезнью Альцгеймера. (См. раздел «Нарушения сна и бодрствования и нарушения сна у пациентов с деменцией», раздел «Фармакотерапия».)

Доказано, что Лемборексант улучшает как объективные, так и субъективные результаты для начала сна и поддержания сна по сравнению с плацебо [73-76], а также с пролонгированным высвобождением золпидема у взрослых в возрасте 55 лет и старше [7]. Для лемборексанта доступны данные об эффективности и безопасности на срок до 12 месяцев непрерывного использования [77]. Эффект на сон, по-видимому, сохраняется при длительном приёме, при этом нет явных признаков отмены или восстановления в течение двух недель после прекращения приёма препарата.

Даридорексант изучался в двух рандомизированных испытаниях фазы 3, включающих более 1800 взрослых с бессонницей в возрасте от 18 до 88 лет при дозах 10, 25 и 50 мг [66,78-80]. Исследования выявили улучшения, зависящие от дозы, в объективных (начало сна и пробуждение после начала) и субъективных (начало сна и общее время сна) при дозах 25 и 50 мг по сравнению с плацебо, при этом при дозах до 50 мг не было явного увеличения побочных эффектов. На основе открытого исследования с расширением 801 пациента эффективность и безопасность, по-видимому, сохраняются при непрерывном использовании до 12 месяцев [81].

Низкодозовый доксепин — Доксепин в очень низких дозах (3 и 6 мг) одобрен для лечения бессонницы, поддерживающей сон у взрослых (таблица 3). Маловероятно, что она будет полезна при изолированной бессоннице при начале сна.

●**Механизм действия** — Доксепин является трициклическим антидепрессантом с седативным эффектом при очень низких дозах, что связано с постсинаптическим антагонизмом гистамин-рецепторов H1 [82]. При очень низких дозах при бессоннице считается, что доксепин оказывает минимальное антихолинергическое действие и не имеет значимого терапевтического эффекта как антидепрессант.

●**Дозировка** — Рекомендации по назначению рекомендуют принимать начальные дозы 6 мг для взрослых и 3 мг для пожилых людей в течение 30 минут до отбора сна, а не в течение трёх часов после приёма пищи. Хотя только таблетки доксепина 3 и 6 мг одобрены FDA для лечения бессонницы, низкие дозы также могут назначаться с жидкой формулой доксепина. Минимальная доза генерической капсулы доксепина (10 мг) иногда используется по причинам стоимости [83]. Нет достаточных данных о безопасности и эффективности для применения доз выше 10 мг каждую ночь при бессоннице.

●**Метаболизм и взаимодействия** – Период полураспада токсепина при элиминации составляет примерно 15 часов. Его не следует использовать вместе с ингибиторами моноаминоксидазы. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – В рандомизированных исследованиях низкодозированного доксепина при бессоннице наиболее распространёнными побочными эффектами были сонливость/седация (6–9 процентов у пациентов с доксепином против 4 процентов плацебо), тошнота (2 против 1 процента), инфекция верхних дыхательных путей (4 против 2 процентов) и гипертония (<1–3 против 0 процентов) [84]. В исследованиях, ограниченных пожилыми людьми (≥65 лет), при приёме 6 мг в течение одного месяца или 3 мг в течение трёх месяцев не было выявлено антихолинергических побочных эффектов (например, сухость во рту, затуманенное зрение), спутанность сознания или набор веса85,86]. Низкие дозы доксепина не изучались у пациентов с когнитивными нарушениями или деменцией, которые могут быть более уязвимы к побочным эффектам даже при низких дозах.

Как трициклический антидепрессант, доксепин следует избегать у пациентов с нелеченной глаукомой с закрытием угла или тяжёлой задержкой мочи, исходя из риска того, что даже умеренные антихолинергические эффекты могут усугубить эти состояния. У него нет потенциала для злоупотреблений.

●**Эффективность** – Систематический обзор низкодозового доксепина при бессоннице выявил пять плацебо-контролируемых исследований у 867 взрослых с хронической бессонницей [84]. В двух исследованиях у взрослых до 64 лет (n = 296) доксепин улучшил объективное общее время сна на 25 и 30 минут при дозах 3 мг и 6 мг соответственно по сравнению с плацебо [84]. Аналогично, в трёх исследованиях у взрослых ≥65 лет (n = 571) общее время сна улучшилось на 30 и 38 минут при дозах 3 мг и 6 мг соответственно. Улучшения по поддержанию сна были отмечены в последней четверти ночи. Субъективные оценки, сообщаемые пациентами, совпадали с результатами исследования сна.

Рамельтеон — Рамельтеон является агонистом мелатониновых рецепторов, одобренным для лечения бессонницы в США и Японии, но не в Европе (таблица 3). Он предназначен при бессоннице, характеризующейся трудностями с началом сна. Рамельтон вряд ли улучшит поддержание сна.

●**Механизм действия** — Рамельтеон обладает агонистической активностью на рецепторах мелатонина MT1 и MT2, которые заметны в гипоталамическом супрахиазматическом ядре (SCN; мастер циркадного ритма хронометра) [87]. Как и мелатонин, рамельтеон способствует наступлению сна, снижая типичное вечернее возбуждение, вызванное SCN (MT1), и, по-видимому, помогает усилить циркадную периодичность (MT2). Активный метаболит (M-II) имеет гораздо меньшую аффинность и мощность рецепторов, хотя у него гораздо большее системное воздействие, чем материнское соединение.

●**Дозировка** — Рамельтон доступен в однократной дозе 8 мг, принимается в течение 30 минут после отхода ко сну. Избегайте приема с высоким содержанием жира или вскоре после него.

●**Метаболизм и взаимодействия** — период полураспада элиминации примерно от 1 до 2,6 часов. Рамельтеон не следует использовать в сочетании с флувоксамином — сильным ингибитором CYP1A2, который может значительно повысить уровень рамельтеона в крови. Её следует избегать у пациентов с тяжёлым нарушением печени. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** — Самые распространённые побочные эффекты включают сонливость, головокружение, усталость, тошноту и обострение бессонницы. Редкие сообщения о снижении тестостерона и повышении пролактина. Нет никакого риска насилия.

●**Эффективность** – В рандомизированных исследованиях краткосрочное применение рамельтеона связано с улучшением начинания сна у пациентов с бессонницей, однако размер эффекта относительно мал и может быть клинически незначимым [1]. Мета-анализ, включающий 11 исследований и более 5700 пациентов, показал, что рамельтеон был связан с улучшением субъективной латентности сна (-4,6 минуты) и общего времени сна (7,3 минуты) по сравнению с плацебо, но не было значимых различий в других параметрах, включая субъективное общее время сна, количество пробуждений и бодрствование после наступления сна [88]. Хотя большинство исследований изучали краткосрочное лечение и результаты у взрослых среднего возраста [88], небольшое количество отдельных исследований показало сохранение субъективной пользы как минимум шесть месяцев и улучшение у пожилых людей [89-93]. Субъективная эффективность продлилась до одного года в исследовании с открытой меткой [94].

ЛЕКАРСТВА, НАЗНАЧАЕМЫЕ ВНЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ —

Широкий спектр седативных рецептурных препаратов, которые не предназначены специально для лечения бессонницы, относительно широко используются у пациентов с жалобами на начало сна и/или поддержание сна. Даже если у пациентов есть сопутствующее состояние, при котором предназначено седативное средство (например, депрессия или эпилепсия), часто препарат предназначен исключительно для лечения симптомов бессонницы и применяется в дозах, которые могут не быть терапевтическими для соответствующего сопутствующего заболевания.

Как уже обсуждалось выше, ни один из этих препаратов не рекомендуется регулярно для первичного применения из-за отсутствия хороших доказательств эффективности и недостаточных оценок безопасности для пациентов с бессонницей. Их следует рассматривать преимущественно для пациентов, у которых нет адекватного терапевтического ответа на препараты первой линии с регуляторным одобрением для лечения бессонницы, когда требуется другой механизм действия или если есть конкретная причина избегать агонистов бензодиазепиновых рецепторов (BZRA).

При назначении бессонницы вне назначения требуется особая осторожность, поскольку соотношение риска и пользы при лечении нарушений сна может сильно отличаться от соотношения при указанном расстройстве [11]. Со всеми этими седативными рецептурными препаратами общим возможным побочным эффектом является дневная сонливость и нарушение. Для каждого препарата есть дополнительные противопоказания, предупреждения и распространённые побочные эффекты.

Антидепрессанты — Несмотря на умеренное эффект для стимулирования сна, рутинное применение седативных антидепрессантов, кроме низких доз доксепина , **не рекомендуется для** лечения бессонницы у пациентов без депрессии, поскольку седативный эффект обычно кратковременный, а другие побочные эффекты распространены [95-97]. Кроме того, дозы антидепрессантов при бессоннице обычно значительно ниже терапевтических доз при депрессии.

Руководство по практике Американской академии медицины сна (AASM) включает доксепин в список препаратов, перечисленных как варианты для управления поддержанием сна при хронической бессоннице, но рекомендует не использовать тразодон из-за скудности данных и небольших размеров эффектов, наблюдаемых в одном рандомизированном исследовании у пациентов с первичной бессонницей [1].

Тем не менее, антидепрессанты с седативными побочными эффектами — безусловно, самые распространённые рецепты на бессонницу. Примеры включают тразодон (см. «Тразодон » ниже), миртазапин и амитриптилин [97].

Тразодон — Тразодон здесь выделен из-за его широкого применения при бессоннице (таблица 3) [98,99], хотя руководство AASM не рекомендует использовать его для этой цели [1].

●**Механизм действия** – Тразодон является антидепрессантом с тремя основными действиями: ингибирование обратного захвата серотонина; антагонизм рецепторов 5-HT2A, 5-HT2B, альфа-1А и альфа-2C; и частичный агонизм при 5-HT1A [100]. Седативный эффект, вероятно, опосредован несколькими рецепторами, включая 5-HT2A.

●**Дозировка** — дозы тразодона , изучаемые при бессоннице, варьируются от 50 до 150 мг каждую ночь [98]. Обычная доза для взрослых составляет от 50 до 100 мг, при этом пожилым рекомендуется более низкая начальная доза (например, 12,5–25 мг). Титрование доз выше 150 мг каждую ночь вряд ли поможет при симптомах бессонницы и не рекомендуется из-за повышенного риска побочных эффектов. Рекомендуется постепенное снижение дозы при прекращении дозы, а не при резком отмене.

●**Метаболизм и взаимодействия** – Период полураспада Тразодона составляет примерно от пяти до девяти часов, что может быть продлено у пациентов с ожирением. Активным метаболитом является m-хлорфенилпиперазин (mCPP). Его нельзя использовать с ингибиторами моноаминоксидазы (МАОИ). Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Наиболее распространённые проблемные побочные эффекты включают синкопу, отёк, затуманенное зрение, диарею, заложенность носа и потерю веса. Он может вызвать когнитивные и моторные нарушения. Как антидепрессант, он содержит предупреждение в коробке о риске суицидальных мыслей и поведения у детей и молодых взрослых. (См.  «Влияние антидепрессантов на риск суицида у взрослых».)

Дополнительные меры предосторожности включают следующее:

•Серотониновый синдром — риск увеличивается при одновременном использовании с другими серотонинергическими агентами [101].

•Сердечные аритмии — Тразодон связан с продлением интервала QT [100]. Её следует избегать с помощью препаратов, которые также увеличивают интервал QT.

•Ортостатическая гипотензия и синкопа – Гипотензия может возникать, вероятно, в результате антагонизма альфа-1 [26].

•Повышенный риск кровотечения — Использование аспирина, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), варфарина, а также антитромбоцитарных и антикоагулянтных препаратов может повысить риск кровотечения.

•Приапизм – Мужчинам следует предупредить о рисках, связанных с болезненной продолжительной эрекцией пениса. Аналогичный дискомфорт был отмечен у женщин из-за постоянного нарастания клитора [102].

•Психиатрическое лечение — Тразодон связан с риском активации мании или гипомании.

•Глаукома с углом закрытия – Тразодон следует избегать у пациентов с факторами риска первичной глаукомы с закрытым углом. (См.  раздел «Глаукома с замыканием углов», раздел «Эпидемиология и факторы риска».)

●**Эффективность** – Систематический обзор выявил семь рандомизированных исследований тразодона у 429 пациентов с бессонницей с использованием доз от 50 до 150 мг каждую ночь в течение одной до четырёх недель [98]. Тразодон улучшил субъективное качество сна и количество пробуждений, но не повлиял на другие объективные показатели сна по сравнению с плацебо. В популяциях пациентов наблюдалась значительная гетерогенность, а общее качество доказательств оценивалось от низкого до умеренного. В крупнейшем исследовании 306 пациентов без депрессии с бессонницей были случайным образом распределены для получения тразодона (50 мг), золпидема (10 мг) или плацебо в течение двух недель [103]. После недели терапии тразодон умеренно улучшил субъективную латентность сна, продолжительность сна, время бодрствования после наступления сна и количество пробуждений по сравнению с плацебо. Однако через две недели группа тразодона не заметно отличалась от группы плацебо. В отдельном исследовании тразодон показал тенденцию к пользе как стратегии второй линии у пациентов, которые не смогли принять золпидем первой линии [104].

Миртазапин — Миртазапин — это антидепрессант с регуляторным одобрением для лечения большого депрессивного расстройства; однако его часто назначают при симптомах бессонницы благодаря его седативным свойствам. Минимальное количество доказательств в пользу его применения при бессонничестве, хотя его часто назначают. Некоторые эксперты считают его полезным у некоторых пациентов, например, у тех, у кого плохой аппетит, связанный с раком или его методами лечения, для которых желательна побочный эффект — повышенный аппетит. Он также может обладать лёгкими противорвотными свойствами.

Из-за недостатка доказательств использования миртазапина как монотерапии в лечении бессонницы он не был включён в систематический обзор антидепрессантов, применяемых при бессоннице у взрослых 2018 года [97]. Она также не рассматривается в практическом руководстве AASM по хронической бессоннице [1].

●**Механизм действия** – Миртазапин является тетрациклическим антидепрессантом, который действует как антагонист на альфа-2 адренергических ингибиторных ауторецепторах и гетерорецепторах, а также на серотониновых 5-HT2 и 5-HT3 рецепторах. Кроме того, присутствует антагонистическая активность на периферических альфа-1 адренергических и мускариновых рецепторах, а также обратные агонистические эффекты на гистаминовых H1-рецепторах. Множественные эффекты рецепторов, вероятно, способствуют седации, особенно специфические взаимодействия серотонина и гистамина.

●**Дозировка** – Типичный диапазон дозы при депрессии составляет от 15 до 45 мг вечером. Низкие дозы миртазапина (7,5–15 мг) обычно назначаются для стимулирования сна из-за опасений по поводу чрезмерной активации при высоких дозах; Однако это не было доказано в клинических испытаниях у людей с бессонницей.

●**Метаболизм и взаимодействия **– Период полувыведения Миртазапина составляет от 20 до 40 часов [105]. Он противопоказан в течение 14 дней после применения МАО. Специфические взаимодействия могут быть определены с помощью лекарственных взаимодействийogram, включённый в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Самые частые жалобы на побочные эффекты включают сонливость, повышенный аппетит, набор веса и головокружение. Могут быть нарушения суждения, мышления и моторики. В качестве антидепрессанта миртазапин содержит предупреждение в коробке о риске суицидальных мыслей и поведения у детей и молодых взрослых. (См.  «Влияние антидепрессантов на риск суицида у взрослых».)

Дополнительные избранные предупреждения и меры предосторожности включают следующие:

•Гематологический — Агранулоцитоз сообщался с миртазапином.

•Серотониновый синдром — риск увеличивается при одновременном использовании с другими серотонинергическими препаратами.

•Глаукома с закрытым углом — Пациенты с нелечённым узким углом, принимающими антидепрессанты, имеют повышенный риск развития глаукомы с закрытым углом. (См.  раздел «Глаукома с замыканием углов», раздел «Эпидемиология и факторы риска».)

•Продление QT — рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с факторами риска продления QT.

•Активация мании или гипомании — пациентов следует обследовать на биполярное расстройство.

•Судороги — рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с расстройствами судорог.

•Сердечно-сосудистая — может наблюдаться повышение холестерина и триглицеридов.

•Гипонатриемия – Низкий уровень натрия может возникать при применении антидепрессантов, включая миртазапин.

•Повышения трансаминазы — Используйте с осторожностью у пациентов с нарушением печени.

●**Эффективность** – Большинство исследований влияния миртазапина на сон проводились у пациентов с диагнозом тяжёлой депрессии, у которых также есть симптомы бессонницы. Систематический обзор 2012 года по применению миртазапина у пациентов с депрессией и бессонницей выявил 23 подходящих исследования, из которых 12 были ослеплены, рандомизированы и контролирулись плацебо [106]. Восемь исследований с подробными измерениями сна показали значительное улучшение общего времени сна, эффективности сна и качества сна. Последующее рандомизированное исследование продолжительностью 16 недель у 80 взрослых с бессонницей без сопутствующей депрессии показало, что миртазапин (7,5–15 мг каждую ночь) улучшает выраженность бессонницы по сравнению с плацебо на шестой неделе, но не в более поздние периоды, что говорит о том, что при хроническом использовании польза **может быть неустойчивой** [107].

Амитриптилин — Амитриптилин — это антидепрессант с регуляторным одобрением для лечения тяжёлого депрессивного расстройства. Хотя в прошлом его часто назначали при симптомах бессонницы из-за его седативных свойств, его использование становится всё реже, и существуют более безопасные альтернативы. Из-за недостатка доказательств использования амитриптилина как монотерапии при лечении бессонницы он не был включён в систематический обзор антидепрессантов, используемых при бессоннице у взрослых 2018 года [97], а также в руководство AASM по хронической бессоннице [1].

●**Механизм действия** – Амитриптилин является третичным трициклическим антидепрессантом, который функционирует ингибитором обратного захвата норадреналина и серотонина мембранной помпой. Кроме того, присутствует антагонистическая активность на альфа-1 адренергическом, гистаминовом H1 и мускариновом M1 рецепторах. Активность множества рецепторов, вероятно, способствуют седации, особенно эффект серотонина и гистамина.

●**Дозировка** – Типичный общий суточный диапазон дозировки при депрессии составляет от 25 мг до максимума 300 мг. Дозы от 10 до 50 мг обычно назначаются для симптомов бессонницы.

●**Метаболизм и взаимодействия** – Амитриптилин метаболизируется в нортриптилин, который также обладает антидепрессантными свойствами. Период полувыведения амитриптилина составляет от 13 до 36 часов [108]. Существует множество потенциально серьёзных лекарственных взаимодействий. Он противопоказан в течение 14 дней после применения МАО. Он не рекомендуется в острой фазе восстановления после инфаркта миокарда или при сердечной недостаточности. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** — Самые распространённые жалобы на побочные эффекты включают сонливость, набор веса, сухость во рту, запоры, головокружение и головную боль. Как антидепрессант, он содержит предупреждение в коробке о риске суицидальных мыслей и поведения у детей и молодых взрослых. (См.  «Влияние антидепрессантов на риск суицида у взрослых».)

Назначающие препараты должны особенно внимательно относиться к рискам антихолинергических побочных эффектов (например, затуманенное зрение, сухость во рту, задержка мочи, спутанность сознания и делирий), антигистаминных эффектов (например, седация, повышенный аппетит и набор веса), ортостатическую гипотензию, головокружение и падения [109]. Дополнительные предупреждения и меры предосторожности включают:

•Гематологический – Агранулоцитоз сообщался при амитриптилине.

•Серотониновый синдром — риск увеличивается при одновременном использовании с другими серотонинергическими препаратами.

•Глаукома с закрытым углом — Пациенты с нелечённым узким углом, принимающими антидепрессанты, имеют повышенный риск развития глаукомы с закрытым углом. (См.  раздел «Глаукома с замыканием углов», раздел «Эпидемиология и факторы риска».)

•Нарушения сердечной проводимости – Настоятельно рекомендуется соблюдать осторожность пациентам с факторами риска аритмий, особенно при удлинении QT.

•Активация мании или гипомании — пациентов следует обследовать на биполярное расстройство.

•Судороги — Амитриптилин может снижать порог приступов.

•Гипонатриемия — низкий уровень натрия может возникать при применении антидепрессантов, включая амитриптилин.

•Повышения трансаминазы — Используйте с осторожностью у пациентов с нарушением печени.

●**Эффективность** – Немногочисленные исследования амитриптилина для лечения бессонницы в общей популяции пациентов без сопутствующей депрессии показали умеренные, неклинически значимые эффекты, которые кратковременны [107,109]. В неслепом рандомизированном исследовании среди 187 взрослых с бессонницей и как минимум одним медицинским сопутствующим заболеванием амитриптил10–20 мг ежедневно было менее эффективно, чем когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице (КПТ-I) на большинстве конечных симптомов и вызывало больше побочных эффектов (например, сухость во рту, трудности с пробуждением, яркие сновидения, повышенный аппетит, затруднённое мочеиспускание и потливость) [109]. Полисомнографические исследования среди пациентов с депрессией показали, что амитриптилин связан с уменьшением латентности сна, увеличением непрерывности сна, уменьшением количества и процента REM-сна, а также увеличением фазовых движений глаз во время REM [110].

Антиэпилептики — Ограниченные данные показали улучшение продолжительности сна при использовании габапентина [111,112]. Наиболее подходящее применение может быть у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, такими как алкогольное расстройство и хронические болевые синдромы [113]. (См.  «Бессонница у пациентов с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ».)

Антигипертензивы — Существуют анекдотические подтверждения использования клонидина для сна, особенно среди детей и подростков. (См.  раздел «Фармакотерапия при бессоннице у детей и подростков: рациональный подход», раздел «Альфа-адренергичные агонисты».)

Антипсихотики — Мы рекомендуем не использовать антипсихотики при бессоннице у пациентов без сопутствующего психиатрического диагноза из-за недостатка доказательств эффективности и наличия более безопасных вариантов [114,115].

У пациентов с психиатрической сопутствующей болезнью кветиапин является самым распространённым антипсихотиком, назначаемым при бессоннице. В таких случаях он обычно используется для двух целей — для борьбы с другими симптомами, например, усиление приема антидепрессанта при тяжёлом депрессивном расстройстве, снижение аффективной нестабильности при заболевании биполярного спектра или уменьшение тревожных симптомов психоза и импульсивного возбуждения при делирии. Оланзапин также применяется у пациентов с психическими расстройствами и тяжёлой бессонницей, а также у онкологических пациентов с бессонницей с сопутствующей тошнотой или плохим аппетитом.

Вопросы для кветиапинов следующие:

●**Механизм действия** – Седация, вероятно, опосредована антигистаминными эффектами.

●**Дозировка** – Относительно низкие дозы кветиапина (например, от 25 до 100 мг) обычно применяются при симптомах бессонницы. Пожилым людям и тем, кто может быть чувствительным к ортостатической гипотензии, рекомендуется низкая начальная доза (например, 25 мг).

●**Метаболизм и взаимодействия** – Кветиапин и его активный метаболит метаболизируются относительно быстро, с периодом полураспада примерно 12 часов. Он обладает многочисленными потенциальными взаимодействиями, связанными с метаболизмом ферментов CYP3A4. Конкретные взаимодействия могут быть определены с помощью программы лекарственных взаимодействий , включённой в UpToDate.

●**Побочные эффекты** – Распространённые побочные эффекты и риски при краткосрочном использовании включают седацию, антихолинергические эффекты (например, сухость во рту, затуманенное зрение, запор, задержка мочи), головокружение, ортостатическую гипотензию, психомоторные нарушения и продление QT. Кветиапин редко может вызывать парадоксальное усугубление возбуждения или мании у пациентов с биполярным расстройством; Этот побочный эффект может возникать даже после одной низкой дозы [116,117]. Побочные эффекты могут усугубляться при сочетании препарата с другими агентами, вызывающими седацию, гипотензию или антихолинергические эффекты. Метаболические эффекты, включая набор веса, часто встречаются при длительном использовании. (См.  «Препараты второго поколения и другие антипсихотические препараты: фармакология, назначение и побочные эффекты».)

●**Эффективность** – Систематический обзор кветиапина при бессоннице выявил лишь одно небольшое рандомизированное исследование кветиапина среди 13 пациентов с первичной бессонницей, которое не показало статистически значимых различий в объективных или субъективных результатах сна за две недели лечения (25 мг каждую ночь) [118]. Исследования кветиапина для первичных психиатрических диагнозов, включавшие оценку сна как вторичную меру результата, в целом показали улучшение качества сна по сравнению с плацебо, хотя и при более высоких дозах, чем при бессоннице (например, 150–300 мг в день) [119].

Анксиолитики — Анксиолитические бензодиазепины, такие как альпразолам, клоназепам и лоразепам , недостаточно изучены на безопасность и эффективность при симптомах бессонницы. Их наиболее подходящее применение — в качестве дополнительной или мостовой терапии у пациентов с бессонницей, вызванной тревожностью или депрессией. (См.  разделы «Большая биполярная депрессия у взрослых: выбор лечения», разделы «Тревожность, бессонница или возбуждение» и  «Генерализованное тревожное расстройство у взрослых: лечение».)

БЕЗРЕЦЕПТУРНЫЕ СНОТВОРНЫЕ —

Безрецептурные (OTC) снотворные полностью регулируются Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), включая состав, дозы, показания, производство и маркетинг. Один из двух одобренных снотворных (дифенгидрамин, доксиламин) находится в этих продуктах, и они продаются исключительно для сна или комбинируются с обезболивающими (ацетаминофен, ибупрофен) в виде формул «PM».

Преимущества этих средств для сна: лёгкий доступ без рецепта и относительная безопасность; Однако при рекомендации этих препаратов необходимо соблюдать осторожность, особенно при длительном применении, у пожилых людей или при одновременном применении препаратов с седативными или антихолинергическими свойствами [11]. Толерантность может развиваться при длительном использовании. Некоторые люди принимают очень большие дозы, пытаясь добиться седативного эффекта.

Из-за возможных антихолинергических эффектов их следует использовать очень осторожно у пожилых людей из-за риска путаницы сознания и делирия [120].

●**Механизм действия** – предполагаемая седация связана с постсинаптическим антагонистом гистамин-рецепторов H1. Постсинаптический мускариновый антагонизм может вызывать нежелательные антихолинергические эффекты [28,82].

●**Дозировка** — большинство препаратов содержат следующие рекомендуемые дозы. Лучше всего использовать наименьший эффективный dОсе.

• Дифенгидрамин – 25–50 мг перед сном

• Доксиламин – 25 мг за 30 минут до сна

●**Метаболизм и взаимодействия** – Приблизительный период полураспада дифенгидрамина при выведении составляет 9–10 часов, а для доксиламина — немного больше (10–12 часов). Период полураспада может быть короче у детей и дольше у пожилых людей.

●**Побочные эффекты** — наиболее распространённые побочные эффекты включают седацию, головокружение, нарушение координации, эпигастральный дискомфорт и утолщение бронхиальных выделений. Предупреждения/противопоказания включают узкоугольную глаукому, стенозирующую язву кишечника, пилородуоденальную обструкцию, симптоматическую гипертрофию простаты и обструкцию мочевого пузыря и шеи.

●**Эффективность** – Дифенгидрамин связан со средним снижением начала сна примерно на восемь минут по сравнению с плацебо и улучшением общего времени сна на 12 минут [1]. Современные данные по доксиламину отсутствуют [121,122].

ПИЩЕВЫЕ ДОБАВКИ —

Многие продукты, продаваемые как средства для сна, классифицируются как пищевые добавки, которые регулируются в США как подкатегория пищевых продуктов в соответствии с Законом о здоровье и образовании в области пищевых добавок 1994 года (DSHEA). Пищевые добавки могут быть разработаны с активными фармакологическими ингредиентами и продаваться с различными заявлениями о здоровье [123], при этом концентрация и чистота ингредиентов не гарантируются. (См.  раздел «Пищевые добавки высокого риска: оценка и консультирование пациентов», раздел «Регулирование пищевых добавок».)

Пищевые средства для сна могут содержать один или несколько якобы активных компонентов. Существует мало или отсутствует доказательств применения этих препаратов в лечении бессонницы, хотя большинство из них обычно считаются безопасными [1,124]. Лучшие доказательства — мелатонин, хотя и он слабый.

Мелатонин — Экзогенный мелатонин может быть полезен при бессоннице после сна у некоторых пациентов. Circadin — это рецептурная формула мелатонина, доступная за пределами США в некоторых странах.

Подобно мелатонину, рамельтеону, экзогенный мелатонин не является сильным гипнотиком и не помогает поддерживать сон позже ночью. Скорее всего, он лучше всего действует, если принимать за несколько часов до сна, когда он может улучшить естественное выравнивание циркадных зон.

●**Механизм действия** – Мелатонин является агонистом рецепторов мелатонина, включая те, что находятся в супрахиазматическом ядре (SCN). Актуальный для бессонницы, мелатонин способствует наступлению сна, снижая типичное вечернее возбуждение, вызванное SCN, и помогает усилить циркадную периодичность [87].

●**Дозировка** – Мелатонин продаётся в различных формулах, включая таблетки с мгновенным и пролонгированным высвобождением, растворяемые таблетки, трансдермальные пластыри и жидкости.

Мелатонин является пищевой добавкой в Соединённых Штатах, но требует рецепта в отдельных странах, включая Европейский союз. Фактическое количество мелатонина, содержащегося в продаваемых добавках, может отличаться от указанных на этикетке (как выше, так и меньше); Продукты также могут содержать вещества, не указанные на этикетке, такие как серотонин [125,126]. Регулирование пищевых добавок и возможные риски для здоровья потребителей подробно обсуждаются отдельно. (См.  раздел «Пищевые добавки высокого риска: оценка и консультирование пациентов», раздел «Регулирование пищевых добавок».)

Типичные дозы мелатонина при бессоннице составляют от 1 до 5 мг, хотя некоторые препараты могут быть от 200 мкг до 20 мг. Дозы ниже 1 мг могут быть столь же эффективны, как и более высокие дозы. Потенциальные преимущества использования мелатонина при бессоннице при сне могут быть улучшены при дозировке за несколько часов до отбора сна.

●**Метаболизм и взаимодействия** – Мелатонин быстро всасывается, а период полураспада при выведении составляет примерно 20–50 минут.

●**Побочные эффекты** — Побочные эффекты плохо установлены в контролируемых исследованиях. Наиболее часто сообщаются яркие сны и кошмары, головокружение, дневная сонливость, головная боль, кратковременные ощущения депрессии, раздражительность и боли в животе [127]. Безопасность длительного применения мелатонина не была установлена с помощью контролируемых исследований.

●**Безопасное хранение** – Как и в случае с рецептурными лекарствами, добавки, включая мелатонин, должны храниться в запертых контейнерах вне досягаемости детей. Непреднамеренные приемы мелатонина у детей увеличились в США, несмотря на снижение неконтролируемого воздействия медикаментов у маленьких детей в целом [128-130]. (См.  раздел «Фармакотерапия при бессоннице у детей и подростков: рациональный подход», раздел о «Мелатонине».)

●**Эффективность** – Использование экзогенного мелатонина в качестве ночного средства для сна было широко изучено, многие исследования показали возможные небольшие преимущества для засыпания и отсутствие для поддержания сна [131,132]. Может наблюдаться небольшое увеличение общего времени сна. Потенциальные преимущества могут варьироваться в зависимости от дозы, времени введения и её связи с циркадной предрасположенностью человека и его возрастом.

Систематический обзор 2020 года выявил 12 мета-анализов плацебо-контролируемых рандомизированных исследований (3–13 исследований на исследование, крупнейший анализ включал 1315 пациентов) с качеством от умеренного до критически низкого [132]. Авторы пришли к выводу, что мелатонин приводит к статистически значимому, но незначительному улучшению латентности сна и общего времени сна, при этом нет единого мнения о клинически значимом эффекте.

Другие — Многие другие пищевые добавки продаются для лечения бессонницы; однако доказательств их эффективности недостаточно. Обычно их считают безопасными, за двумя заметными исключениями: кава и валериана связаны с тяжёлыми повреждениями печени в редких случаях [95,133,134].

Пищевые добавки могут включать синтетические соединения, растительные ингредиенты и минералы. Некоторые из них являются гомеопатическими препаратами. Примеры добавок, широко продаваемых для лечения бессонницы, включают ромашку, глицин, грифонию, хмель, гиосциамус, кава, L-теанин, лаванду, магний, пассифлору, пассифлору, пасльён, тюбетейку, страмоний, триптофан, валериану и семена дикого жужуба.

Мета-анализ, включающий 14 рандомизированных исследований на более чем 1600 пациентах, не выявил значимой разницы между какими-либо травяными препаратами и плацебо по 13 клиническим показателям эффективности бессонницы [133]. Большинство испытаний (11 из 14) изучали валериану; Ромашка, кава и вулин изучались в одном испытании. В отличие от других изучаемых трав, валериана ассоциировалась с буквой gБольшее количество побочных эффектов на одного человека по сравнению с плацебо. Валериана также может вызывать гепатотоксичные эффекты [95]. (См.  «Обзор фитотерапии и пищевых добавок».)

КАННАБИНОИДЫ —

Каннабидиол (CBD) и тетрагидроканнабинол (THC) признаны потенциальными методами лечения бессонницы и других нарушений сна [135]. Однако доступных исследований мало, и результаты показали смешанные результаты [136-140]. Аналогично, анекдотические сообщения о ценности медицинского каннабиса при бессоннице были смешанными. Необходимы дальнейшие исследования для установления эффективности и безопасности, прежде чем эти соединения могут быть рекомендованы для лечения бессонницы.

Ещё один момент заключается в том, что отказ от каннабиса часто сопровождается затруднением засыпания и другими нарушениями сна, которые могут сохраняться несколько месяцев. (См.  раздел «Бессонница у пациентов с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ», раздел «Каннабис».)

ССЫЛКИ НА РУКОВОДСТВО ОБЩЕСТВА —

Ссылки на общество и государственные рекомендации из выбранных стран и регионов мира предоставляются отдельно. (См.  «Ссылки на руководство общества: бессонница у взрослых».)

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ПАЦИЕНТОВ —

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «За пределами основ». Обучающие материалы для пациентов Basics написаны простым языком на уровне чтения с5 по 6 класс и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов пациента о конкретном состоянии. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить общий обзор и предпочитают короткие, легко читаемые материалы. Помимо основ, образовательные материалы для пациентов длиннее, более сложные и подробные. Эти статьи написаны на уровне чтения с 10по 12класс и лучше всего подходят для пациентов, желающих получить глубокую информацию и которые хорошо разбираются в медицинской терминологии.

Вот статьи по просвещению пациентов, которые актуальны по этой теме. Мы рекомендуем распечатать или отправлять эти темы своим пациентам по электронной почте. (Вы также можете найти образовательные статьи для пациентов по разным темам, ища «информация о пациенте» и ключевые слова, представляющие интересы.)

●Тема основ (см. «Обучение пациентов: бессонница (основы)»)

●Темы «За пределами основ» (см. «Образование пациентов: бессонница (за пределами основ)» и «Обучение пациентов: лечение бессонницы (за пределами основ)»)

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

●**Значение нефармакологической терапии** – Фармакотерапия не должна быть единственным средством лечения бессонницы. Когнитивно-поведенческая терапия при бессоннице (КПТ-I) является предпочтительным методом лечения первой линии. При применении препараты следует сочетать со здоровыми привычками сна (таблица 9) и с КПТ-I, когда это уместно и доступно. (См.  «Обзор лечения бессонницы у взрослых».)

● **Одобренные препараты** – Препараты с регуляторным одобрением для лечения бессонницы включают агонисты рецепторов бензодиазепинов (BZRA; включая бензодиазепиновые гипнотики и небензодиазепины); рамельтеон — агонист мелатонинов рецепторов; низкодозированный доксепин — антагонист гистаминовых рецепторов; и антагонистов двойственных орексиновых рецепторов (DORA). Все они более эффективны, чем плацебо, у взрослых с расстройством бессонницы, и сравнительных исследований было проведено очень мало. (См. раздел «Выбор лекарств» выше.)

●**Избегание бензодиазепин-гипнотиков** — среди одобренных препаратов от бессонницы мы считаем все подходящими для назначения в качестве первой линии **фармакотерапии, за исключением** старых бензодиазепиновых гипнотиков. Мы видим мало причин начинать с бензодиазепиновых гипнотиков при бессоннице, учитывая более длительный период полураспада многих (особенно эстазолам и флуразепам), более высокий риск зависимости и привыкания, а также наличие более безопасных вариантов. (См. раздел «Наш подход» выше.)

●**Выбор лекарств** — При применении лекарств при хронической бессоннице отбор должен быть индивидуализирован с помощью совместного подхода к принятию решений, основанному на типе жалобы на бессонницу, возрасте пациента и сопутствующих заболеваниях, профилях побочных эффектов, стоимости, а также предпочтений клинициста и пациентов (алгоритм 1 и рисунок 1).

• **Пациенты с изолированной бессонницей при сне** — для таких пациентов мы рекомендуем использовать небензодиазепиновый BZRA (таблица 2), DORA или рамельтеон (таблица 3) (класс 2C). Среди них следует использовать препараты с двойным показанием на начало сна и проблемы с поддержанием сна (DORA, золпидем с пролонгированным высвобождением, эсзопиклон и зопиклон), так как они имеют повышенный риск остаточной седации на следующее утро. Мы избегаем первичного применения небензодиазепиновых BZRA у большинства пожилых людей, людей с когнитивными нарушениями и пациентов с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, или текущим употреблением опиоидов. (См. выше «Пациенты с изолированной бессонницей при сне».)

• **Пациенты с** **поддержанием сна или смешанной бессонницей** — для таких пациентов мы рекомендуем использовать небензодиазепиновый BZRA (кроме залеплона) (таблица 2), DORA или низкодозовый доксепин (таблица 3) (степень 2C). Выбор между ними индивидуален; мы избегаем первичного применения небензодиазепиновых BZRA у большинства пожилых людей, людей с когнитивными нарушениями и пациентов с историей расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, или текущим употреблением опиоидов. (См. выше «Пациенты с поддержанием сна или смешанной бессонницей».)

• **Другие варианты** – Внеинструкционное использование седативных препаратов при бессоннице в основном предназначено для пациентов, у которых нет адекватного ответа на препараты первой линии, когда требуется другой механизм действия или если есть конкретная причина избегать BZRA. (См.'Лекарства, назначенные вне указания для лечения бессонницы' выше.)

●**Безопасное назначение —** Все лекарства от бессонницы связаны с рисками, связанными с депрессией центральной нервной системы (ЦНС), нарушениями мышления и поведенческих изменений, сложными поведенческими явлениями, связанными со сном, а также ухудшающимися депрессией и суицидальными мыслями. Безопасные методы назначения препаратов могут помочь снизить распространённые риски препаратов от бессонницы (таблица 4). (См. выше разделы «Общие предупреждения и меры предосторожности » и «Безопасные практики назначения» .)

●**Дозировка** — в большинстве случаев лечение должно начинаться с самой низкой доступной дозы (таблица 2 , таблица 3 и таблица 7). Дозы следует увеличивать только при необходимости, чтобы повысить эффективность. Дозы, выходящие за рамки рекомендаций по назначению, редко следует использовать. (См. выше раздел «Начальные дозы и корректировки ».)

● **Продолжительность** — Длительность применения препаратов от бессонницы должна быть индивидуальна в зависимости от реакции и переносимости. Цель — лечить достаточно долго, чтобы улучшить симптомы и повысить уверенность в нефармакологических стратегиях, но при этом избегать лечения дольше, чем необходимо, чтобы избежать ненужных рисков и побочных эффектов. (См. выше «Оценка ответа» и «Пациенты с недостаточным ответом» и «Продолжительность лечения» выше.)

# ССЫЛКИ

* Сатея М.Дж., Байссе Д.Д., Кристал А.Д. и др. Клиническое руководство по фармакологическому лечению хронической бессонницы у взрослых: Клиническое руководство Американской академии медицины сна. J Clin Sleep Med 2017; 13:307.
* Касим А., Кансагара Д., Форсиа М.А., и др. Лечение хронического бессонницы у взрослых: клиническое руководство Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2016; 165:125.
* Брасур М., Фукс Э., Макдональд Р. и др. Психологические и поведенческие вмешательства для управления расстройством бессонницы: отчёт о доказательствах клинической практики Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2016; 165:113.
* Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C и др. Консенсусное заявление Британской ассоциации психофармакологии о доказательном лечении бессонницы, парасомний и нарушений циркадного ритма. J Psychopharmacol 2010; 24:1577.
* Морин CM, Inoue Y, Kushida C и др. Одобрение европейских рекомендаций по диагностике и лечению бессонницы Всемирным обществом сна. Sleep Med 2021; 81:124.
* Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D. и др. Клинические рекомендации по оценке и лечению хронической бессонницы у взрослых. J Clin Sleep Med 2008; 4:487.
* Розенберг Р., Мерфи П., Заммит Г., и др. Сравнение лемборексанта с плацебо и золпидем тартрат с пролонгированным высвобождением для лечения пожилых людей с расстройством бессонницы: рандомизированное клиническое исследование фазы 3. JAMA Netw Open 2019; 2:e1918254.
* De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG и др. Сравнительные эффекты фармакологических вмешательств для острого и долгосрочного лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и сетевой метаанализ. Lancet 2022; 400:170.
* Голебиовски Р, депутат парламента Мансухани, Колла БП. Клинические испытания бессонницы привлекают реальных пациентов? J Clin Sleep Med 2023; 19:1553.
* Пиллай В., Рот Т., Рёрс Т., и др. Эффективность агонистов рецепторов бензодиазепинов в лечении бессонницы: анализ скорости реакции и ремиссии. Сон 2017; 40.
* Экспертная панель по обновлению® критериев пива Американского гериатрического общества 2019 года. Американское гериатрическое общество 2019 года обновило критерии® AGS Beers для потенциально недопустимого применения медикаментов у пожилых людей. J Am Geriatr Soc 2019; 67:674.
* Грей С.Л., ЛаКруа Аз., Ханлон Дж.Т. и др. Использование бензодиазепинов и физическая инвалидность у пожилых людей, проживающих в сообществе. J Am Geriatr Soc 2006; 54:224.
* Камминг RG, Le Couteur DG. Бензодиазепины и риск переломов бедра у пожилых людей: обзор доказательств. CNS Drugs, 2003; 17:825.
* Кудо А, Такасэ Х, Такахира И, Такадзава Т. Увеличение послеоперационной путаницы у пожилых людей длительного употребления бензодиазепинов. Анест Аналг 2004; 99:1674.
* Гласс Дж., Ланктот К.Л., Херрманн Н и др. Седативные гипнотики у пожилых людей с бессонницей: мета-анализ рисков и пользы. BMJ 2005; 331:1169.
* Том С.Е., Уиквайр Э.М., Парк И, Альбрехт Дж.С. Небензодиазепиновые седативные гипнотики и риск травм, связанных с падением. Сон 2016; 39:1009.
* Thomas SJ, Sakhuja S, Colantonio LD и др. Диагностика бессонницы, назначенное применение гипнотических препаратов и риск серьёзных травм при падениях в причинах географических и расовых различий при инсульте (REGARDS). Сон 2022.
* Xu C, Leung JCN, Shi J и др. Седативно-гипнотики и остеопоротические переломы: систематический обзор наблюдательных исследований с участием более шести миллионов человек. Sleep Med Rev 2024; 73:101866.
* Абад В.К., Гийемино С. Бессонница у пожилых пациентов: рекомендации по фармакологическому лечению. «Старение наркотиков» 2018; 35:791.
* Блум Х.Г., Ахмед И., Алесси К.А. и др. Рекомендации, основанные на доказательствах, по оценке и управлению нарушениями сна у пожилых людей. J Am Geriatr Soc 2009; 57:761.
* Ferini-Strambi L, Galbiati A, Casoni F, Salsone M. Терапия бессонницы и нарушения циркадного ритма при болезни Альцгеймера. Curr Treat Options Neurol 2020; 22:4.
* МакКлири Дж., Шарпли, Алабама. Фармацевтические препараты при нарушениях сна при деменции. Cochrane Database Syst Revised 2020; 11:CD009178.
* Ричардсон К., Лок Ю.К., Фокс С., и др. Побочные эффекты Z-препаратов при нарушениях сна у людей, живущих с деменцией: популяционное когортное исследование. BMC Med 2020; 18:351.
* Экспертная панель по альтернативным критериям® пива Американского гериатрического общества, Стейнман, Массачусетс. Альтернативные методы лечения выбранных лекарств в критериях® Beers Американского гериатрического общества 2023 года. J Am Geriatr Soc 2025; 73:2657.
* Херринг В.Дж., Сиси П., Снайдер Э. и др. Полисомнографическая оценка суворексанта у пациентов с вероятной болезнью Альцгеймера, деменцией и бессонницей: рандомизированное исследование. Дементация Альцгеймера 2020; 16:541.
* Bronskill SE, Campitelli MA, Iaboni A. и др. Низкодозовый тразодон, бензодиазепины и травмы, связанные с падениями, в домах престарелых: исследование с сопоставленной когортой. J Am Geriatr Soc 2018; 66:1963.
* Риваси Г., Капаччи М., Дель Ре Л.М. и др. Тразодон и риск ортостатической гипотензии, синкопы и падений у гериатрических амбулаторных пациентов с гипертонией. Старение лекарств 2025; 42:373.
* Герретсен П., Поллок Б.Г. Препараты с антихолинергическими свойствами: современный взгляд на использование и безопасность. Эксперт по мнению Drug Saf 2011; 10:751.
* Чжоу И, Инь П, Ли Б и др. Влияние седативно-гипнотических препаратов на смертность у пациентов с нарушениями сна, проходящих перитонеальный диализ: ретроспективное когортное исследование. Blood Purif 2018; 45:95.
* https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin.
* Drugs@FDA: Одобренные FDA препараты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США. Обновлено в 2018 году. Доступно по адресу: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda (дата обращения: 20 января 2020).
* Neubauer DN, Kudchadkar SR. Нетерпеливый для стационарного сна: лечение нарушений сна в больничных условиях. Curr Sleep Med Rep 2017; 3:333.
* Огер Р.Р., Бёрджесс Х.Дж., Эменс Дж.С. и др. Клиническая практическая рекомендация по лечению внутренних циркадных нарушений сна и бодрствования: расстройства фазы сну и бодрствования (ASWPD), расстройства фазы задержки сна и бодрствования (DSWPD), нарушения ритма сна и бодрствования, не дающие 24 часа (N24SWD) и нарушения ритма сна и бодрствования (ISWRD). Обновление за 2015 год: Клиническое руководство Американской академии медицины сна. J Clin Sleep Med 2015; 11:1199.
* Зи П.С., Аттариан Х., Виденович А. Аномалии циркадного ритма. Continuum (Миннеап, Миннесота) 2013; 19:132.
* Бушнелл Г.А., Герхард Т., Кейс К., и др. Связь бензодиазепинов при нарушениях сна с риском передозировки наркотиками среди молодых людей. JAMA Netw Open 2022; 5:e2243215.
* Шмулевич А, Бейтман БТ, Левин Р, Хёйбрехтс КФ. Риск передозировки при одновременном использовании Z-препаратов и рецептурных опиоидов: популяционное когортное исследование. Am J Psychiatry 2021; 178:643.
* Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). FDA добавляет предупреждение в коробке о риске серьёзных травм, вызванных лунатизмом с определёнными рецептурными препаратами от бессонницы. Коммуникация FDA по безопасности лекарственных средств, 30 апреля 2019 года. Доступно по адресу: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-adds-boxed-warning-risk-serious-injuries-caused-sleepwalking-certain-prescription-insomnia (Дата обращения: 8 мая 2019 года).
* Чен CS, Хуанг MF, Хван TJ и др. Клинические корреляты сложных поведенческих поведений, связанных со сном, ассоциированных с золпидемом: эффект возраста. J Clin Psychiatry 2014; 75:e1314.
* Чен Л.Ф., Линь Се, Чоу Ю.К. и др. Сравнение сложных сночных поведения с двумя короткодействующими Z-гипнозедативными препаратами у непсихотических пациентов. Нейропсихиатр Dis Treat 2013; 9:1159.
* Цай Дж.Х., Ян П., Чэнь С.К. и др. Амнезия и сомнамбулизм, вызванные золпидемом: редкие случаи? Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19:74.
* Hwang TJ, Ni HC, Chen HC и др. Предикторы риска для сложных сновых поведенчений сна, связанных с гипнозедативным эффектом: ретроспективное, поперечное пилотное исследование. J Clin Psychiatry 2010; 71:1331.
* Брайан С.Дж., Гонзалес Дж., Радд, доктор медицины и др. ДЕПРЕССИЯ ОПОСРЕДУЕТ СВЯЗЬ ТЯЖЕСТИ БЕССОННИЦЫ С РИСКОМ СУИЦИДА В ТРЁХ КЛИНИЧЕСКИХ ВЫБОРКАХ ВОЕННОСЛУЖАЩИХ США. «Депрессивная тревожность» 2015; 32:647.
* McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB и др. Снижение суицидальных мыслей с помощью лечения бессонницы (REST-IT): рандомизированное клиническое исследование. Am J Psychiatry 2019; 176:957.
* Ян Х.Дж., Хуан Ю.Х., Чэн В.Дж. Седативно-гипнотики связаны с дополнительным риском суицида у пожилых людей: популяционное исследование случай-контроль. Сон 2026; 49.
* Таббс А.С., Фернандес Ф.Х., Гани С.Б. и др. Рецептурные препараты от бессонницы связаны с суицидальными мыслями и поведением в двух национально репрезентативных выборках. J Clin Sleep Med 2021; 17:1025.
* Хан Х., Гарг А., Ясмин и др. Использование золпидема и риск суицида: систематический обзор и мета-анализ. Психиатрия 2022; 316:114777.
* Kjær Høier N, Madsen T, Spira AP и др. Связь лечения гипнотиками с суицидом и попыткой самоубийства: национальное когортное исследование. J Psychopharmacol 2025; 39:121.
* McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB и др. Гипнотические препараты и суицид: риск, механизмы, смягчение последствий и FDA. Am J Psychiatry 2017; 174:18.
* Бертиш С.М., Вонг Дж. К причинному пониманию седативно-гипнотического использования риска суицида: методологические соображения, вызовы и будущие направления для реальных исследований данных. Сон 2026; 49.
* Фава М, МакКолл В.В., Кристал А. и др. Эсзопиклон совместно с флуоксетином у пациентов с бессонницей, сосуществующей с большим депрессивным расстройством. Биол-психиатрия 2006; 59:1052.
* МакКолл В.В.В., Блокер Дж.Н., Д'Агостино Р.Р.-младший и др. Лечение бессонницы у людей с депрессией: влияние на качество жизни, связанное со здоровьем, объективный и самооценочный сон и депрессию. J Clin Sleep Med 2010; 6:322.
* Фава М, Аснис Г.М., Шривастава Р.К. и др. Улучшение симптомов бессонницы и функционирования на следующий день у пациентов с сопутствующим большим депрессивным расстройством и бессонницей после сопутствующего лечения золпидемом с пролонгированным высвобождением 12,5 мг и эсциталопрамом: рандомизированное контролируемое исследование. J Clin Psychiatry 2011; 72:914.
* Фава М, Шефер К, Хуанг Х и др. Пост-хок анализ эффекта ночного введения эсзопиклона и селективного ингибитора обратного захвата серотонина у пациентов с бессонницей и тревожной депрессией. J Clin Psychiatry 2011; 72:473.
* Lavigne JE, Hur K, Kane C и др. Рецептурные лекарства для лечения бессонницы и риска попыток суицида: сравнительное исследование безопасности. J Gen Intern Med 2019; 34:1554.
* Ким Х, Ким И, Мён В и др. Риски попыток самоубийства после назначения золпидема у людей с депрессией: общенациональное исследование населения в Южной Корее. Сон 2020; 43.
* Риман Д., Бальони С., Бассетти К., и др. Европейское руководство по диагностике и лечению бессонницы. J Sleep Res 2017; 26:675.
* Уотсон Н.Ф., Бенка Р.М., Кристал А.Д. и др. Клиническое руководство Альянса за сон по переключению или отмене назначения гипнотических препаратов при бессоннице. J Clin Med 2023; 12.
* Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). FDA добавляет предупреждение в коробке о риске серьёзных травм, вызванных лунатизмом с определёнными рецептурными препаратами от бессонницы. Доступно по адресу https://www.fda.gov/media/123819/download (дата обращения: 2 июня 2020).
* Бушеми Н., Вандермеер Б., Фризен С., и др. Эффективность и безопасность медикаментозного лечения хронической бессонницы у взрослых: мета-анализ РКИ. J Gen Intern Med 2007; 22:1335.
* Холбрук А.М., Кроутер Р., Лоттер А и др. Мета-анализ использования бензодиазепинов при лечении бессонницы. CMAJ 2000; 162:225.
* Ноуэлл PD, Мазумдар С., Бюйссе DJ и др. Бензодиазепины и золпидем при хронической бессоннице: мета-анализ эффективности лечения. JAMA 1997; 278:2170.
* Кристал AD. Сборник плацебо-контролируемых исследований рисков и преимуществ фармакологического лечения бессонницы: эмпирическая основа клинической практики США. Sleep Med Rev. 2009; 13:265.
* Хуэдо-Медина TB, Кирш И, Миддлмасс Дж. и др. Эффективность небензодиазепиновых гипнотиков в лечении бессонницы у взрослых: метаанализ данных, представленных в Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). BMJ 2012; 345:e8343.
* Уилт Т.Дж., Макдональд Р., Брасур М. и др. Фармакологическое лечение бессонницы: отчёт о доказательствах для клинической практики Американского колледжа врачей. Ann Intern Med 2016; 165:103.
* Миэда М., Цудзино Н., Сакурай Т. Разные роли рецепторов орексина в регуляции сна/бодрствования. Front Endocrinol (Лозанна) 2013; 4:57.
* Quviviq (даридорексант) назначает информацию. https://www.idorsia.us/documents/us/label/Quviviq_PI.pdf.
* Херринг В.Дж., Рот Т., Кристал А.Д., Микельсон Д. Антагонисты рецепторов Орексина для лечения бессонницы и возможного лечения других нейропсихиатрических показаний. J Sleep Res 2019; 28:e12782.
* На Х.Дж., Чон Н., Статц С.Э. и др. Клиническая безопасность и симптомы, похожие на нарколепсию антагонистов двойных рецепторов орексина у пациентов с бессонницей: систематический обзор и мета-анализ. Сон 2024; 47.
* Таблетки DAYVIGO® (лемборексант) для перорального употребления, информация о продукте, одобренном Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Доступно по адресу: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/212028s008lbl.pdf (Дата обращения: 4 мая 2023 года).
* Ченг Дж.Й., Лорч Д., Лоу А.Д. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое кроссоверное исследование дыхательной безопасности лемборексанта при умеренном и тяжёлом обструктивном апноэ сна. J Clin Sleep Med 2024; 20:57.
* Ченг Дж.Ю., Филиппов Г., Молин М., и др. Дыхательная безопасность лемборексанта у здоровых взрослых и пожилых пациентов с лёгкой обструктивной апноэ сна: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое кроссоверное исследование. J Sleep Res 2020; 29:e13021.
* Курияма А, Табата Х. Суворексант за лечение первичной бессонницы: систематический обзор и мета-анализ. Sleep Med Rev. 2017; 35:1.
* Мерфи П., Молин М., Майлебен Д., и др. Лемборексант, двойной антагонист рецепторов орексина (DORA) для лечения бессонницы: результаты байесовское, адаптивного, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. J Clin Sleep Med 2017; 13:1289.
* Kärppä M, Yardley J, Pinner K, и др. Долгосрочная эффективность и переносимость лемборексанта по сравнению с плацебо у взрослых с расстройством бессонницы: результаты рандомизированного клинического исследования фазы 3 SUNRISE 2. Сон 2020; 43.
* Кхуллар А., Булос Мичиган, Мак MSB и др. Влияние лемборексанта на параметры и архитектуру сна у взрослых и пожилых участников с легкой и тяжёлой обструктивной апноэ сна. Sleep Med 2025; 134:106757.
* Хан А, Рат С, Хан Х и др. Эффективность и безопасность лемборексанта у пациентов с бессонницей: систематический обзор и мета-анализ. Sleep Med 2025; 136:106823.
* Ярдли Дж., Кярппя М., Иноуэ Й., и др. Долгосрочная эффективность и безопасность лемборексанта у взрослых с расстройством бессонницы: результаты рандомизированного клинического исследования фазы 3. Sleep Med 2021; 80:333.
* Заммит Г., Довилье И., Пэйн С и др. Даридорексант, новый антагонист двойного орексинового рецептора, у пожилых пациентов с расстройством бессонницы. Неврология 2020; 94:e2222.
* Довилье И, Заммит Г, Фитце И и др. Даридорексант — новый антагонист двойного орексинового рецептора для лечения бессонницы. Энн Нейрол 2020; 87:347.
* Миньо Э., Майлебен Д., Фитце И и др. Безопасность и эффективность даридорексанта у пациентов с расстройством бессонницы: результаты двух многоцентровых, рандомизированных, двойно слепых, плацебо-контролируемых исследований фазы 3. Lancet Neurol 2022; 21:125.
* Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H. и др. Долгосрочная безопасность и переносимость даридорексанта у пациентов с расстройством бессонницы. CNS Drugs 2023; 37:93.
* Кристал А.Д., Ришельсон Э., Рот Т. Обзор гистаминовой системы и клинических эффектов антагонистов H1: основа новой модели понимания эффектов препаратов от бессонницы. Sleep Med Rev. 2013; 17:263.
* Cai CL, Kesselheim AS, Rome BN. Тенденции в наполнениях, расходах и ценах на доксепин при бессоннице. JAMA 2025; 333:999.
* Рохас-Фернандес Ч.Х., Чен Й. Использование ультранизкой дозы доксепина (≤6 мг) для лечения бессонницы у пожилых людей. Кан Фарм Дж (Ott) 2014; 147:281.
* Лэнкфорд А, Роговски Р, Эссинк Б. и др. Эффективность и безопасность доксепина 6 мг в четырёхнедельном амбулаторном исследовании пожилых людей с хронической первичной бессонницей. Sleep Med 2012; 13:133.
* Кристал AD, Durrence HH, Scharf M и др. Эффективность и безопасность доксепина 1 мг и 3 мг в 12-недельном лабораторном и амбулаторном исследовании сна пожилых пациентов с хронической первичной бессонницей. Сон 2010; 33:1553.
* Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ и др. Рецепторы мелатонина MT1 и MT2: терапевтический взгляд. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016; 56:361.
* Курияма А., Хонда М., Хаяшино Й. Рамельтеон для лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и мета-анализ. Sleep Med 2014; 15:385.
* Mini LJ, Wang-Weigand S, Zhang J. Самосообщаемая эффективность и переносимость рамельтеона 8 мг у пожилых людей с серьёзными трудностями со сном. Ам Дж. Гериатр Фармакотер 2007; 5:177.
* Заммит Г., Эрман М., Ванг-Вейганд С., и др. Оценка эффективности и безопасности рамельтеона у пациентов с хронической бессонницей. J Clin Sleep Med 2007; 3:495.
* Рот Т, Сейден Д, Ван-Вейганд С, Чжан Дж. Двухночное, трёхпериодное, кроссоверное исследование эффективности и безопасности рамельтеона у пожилых людей с хронической бессонницей. Curr Med Res Opin 2007; 23:1005.
* Roth T, Seiden D, Sainati S и др. Влияние рамельтеона на задержку сна у пожилых людей с хронической бессонницей. Sleep Med 2006; 7:312.
* Майер Г., Ванг-Вейганд С., Рот-Шехтер Б., и др. Эффективность и безопасность введения рамельтеона в 6 месяцев ночью у взрослых с хронической первичной бессонницей. Sleep 2009; 32:351.
* Richardson GS, Zammit G, Wang-Weigand S, Zhang J. Безопасность и субъективные эффекты сна при введении рамельтеона у взрослых и пожилых людей с хронической первичной бессонницей: годовое открытое исследование. J Clin Psychiatry 2009; 70:467.
* Национальные институты здравоохранения. Заявление Национальной конференции по состоянию науки Национальных институтов здравоохранения по поводу проявлений и лечения хронической бессонницы у взрослых, 13–15 июня 2005 года. Sleep 2005; 28:1049.
* Мендельсон WB. Обзор доказательств эффективности и безопасности тразодона при бессоннице. J Clin Psychiatry 2005; 66:469.
* Эверитт Х, Болдуин Д.С., Стюарт Б. и др. Антидепрессанты от бессонницы у взрослых. Cochrane Database Syst Revised 2018; 5:CD010753.
* И XY, Ни SF, Гадами МР и др. Тразодон для лечения бессонницы: мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований. Sleep Med 2018; 45:25.
* Вонг Дж., Мюррей Хорвиц М., Бертиш С.М. и др. Тенденции в выдаче золпидема и низкодозированного тразодона среди коммерчески застрахованных взрослых в США, 2011–2018 годы. JAMA 2020; 324:2211.
* Сайс-Родригес М, Бельмонте С, Дерки-Фернандес Н и др. Фармакогенетика тразодона у здоровых добровольцев: связь с фармакокинетикой, фармакодинамикой и безопасностью. Фармакогеномика 2017; 18:1491.
* Рао Р. Серотониновый синдром, связанный с тразодоном. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12:129.
* Медина, Калифорния. Клиторальный приапизм: редкое состояние, вызывающее боль в вульве. Obstet Gynecol 2002; 100:1089.
* Уолш Дж.К., Эрман М., Эрвин К.В. и др. Субъективная гипнотическая эффективность тразодона и золпидема при первичной бессоннице при DSM-III-R. Hum Psychopharmacol 1998; 13:191.
* Морин CM, Edinger JD, Beaulieu-Bonneau S и др. Эффективность последовательных психологических и медикаментозных терапий при расстройстве бессонницы: рандомизированное клиническое исследование. Психиатрия JAMA 2020; 77:1107.
* Тиммер С.Дж., Ситсен Дж.М., Дельбрессин Л.П. Клиническая фармакокинетика миртазапина. Клин Фармакокинет 2000; 38:461.
* Долдер CR, Нельсон MH, Айлер CA. Влияние миртазапина на сон у пациентов с большим депрессивным расстройством. Энн Клин, психиатрия, 2012; 24:215.
* Баккер М.Х., Хагтенбург Дж.Г., Бет П.М. и др. Эффективность низких доз амитриптилина и миртазапина у пациентов с расстройством бессонницы и проблемами поддержания сна: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование в общей практике (DREAMING). Br J Gen Pract 2025; 75:e474.
* Шульц П, Дик П, Блашке Т.Ф., Холлистер Л. Расхождения между фармакокинетическими исследованиями амитриптилина. Клин Фармакокинет 1985; 10:257.
* Rauwerda N, van Straten A, Zondervan A и др. Низкие дозы амитриптилина против когнитивно-поведенческой терапии при бессоннице у пациентов с медицинской сопутствующей болезнью: результатрандомизированного контролируемого многоцентрового исследования неполноценности. Sleep 2025; 48.
* Буйссе Д.Д., Тяги С. Клиническая фармакология других препаратов, используемых в качестве гипнотика. В: Принципы и практика медицины сна, 6-е изд., Kryger MH, Roth T, Dement WC (ред.), Elsevier Saunders, Сент-Луис, Миссури, 2016. стр. 432.
* Фьюри С.А., Халл С.Г., Лейбовиц М.Т. и др. Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, 28-дневное полисомнографическое исследование габапентина при временной бессоннице, вызванной наступанием фазы сна. J Clin Sleep Med 2014; 10:1101.
* Розенберг Р.П., Халл С.Г., Ланкфорд Д.А. и др. Рандомизированное, двойное слепое, однодозовое, плацебо-контролируемое, многоцентровое полисомнографическое исследование габапентина при временной бессоннице, вызванной наступанием фазы сна. J Clin Sleep Med 2014; 10:1093.
* Мэйсон Б.Дж., Квелло С., Шадан Ф. Габапентин для лечения расстройства, связанного с употреблением алкоголя. Экспертный эксперт по исследованию препаратов 2018; 27:113.
* Хуэй Р.Л., Ли А.Л., Ли Э.А. и др. Безопасность низкодозированного кветиапина при бессоннице у пожилых людей. Старение лекарств 2025; 42:127.
* Mysliwiec V, Martin JL, Ulmer CS и др. Управление хроническим бессонницей и обструктивным апноэ сна: Краткий обзор клинических рекомендаций Министерства по делам ветеранов США и Министерства обороны США 2019 года. Ann Intern Med 2020; 172:325.
* Миллард HY, Уилсон BA, Нордси DL. Низкие дозы кветиапина, вызванные или усугубляющие манию в контексте возможного недостаточного лечения. J Am Board Fam Med 2015; 28:154.
* Халил РБ, Баддура С. Кветиапин, индуцированная гипоманией: отчёт о кейсе и обзор литературы. Curr Drug Saf 2012; 7:250.
* Томпсон В, Куэй Тау, Рохас-Фернандес С и др. Атипичные антипсихотики при бессоннице: систематический обзор. Sleep Med 2016; 22:13.
* Линь Ци, Чианг Ч., Цзэн М.М. и др. Влияние кветиапина на сон: систематический обзор и мета-анализ клинических испытаний. Eur Neuropsychopharmacol 2023; 67:22.
* Рудольф JL, Salow MJ, Анджелини MC, McGlinchey RE. Шкала риска антихолинергических препаратов и антихолинергические побочные эффекты у пожилых людей. Arch Intern Med 2008; 168:508.
* Vande Griend JP, Anderson SL. Антагонистический антагонизм рецепторов гистамина-1 для лечения бессонницы. J Am Pharm Assoc (2003), 2012; 52:e210.
* Sjöqvist F, Lasagna L. Гипнотическая эффективность доксиламина. Клин Фармакол Тер 1967; 8:48.
* Коэн, Пенсильвания. Парадокс добавок: незначительная польза, интенсивное потребление. JAMA 2016; 316:1453.
* Саррис Дж., Бирн Г.Дж. Систематический обзор бессонницы и комплементарной медицины. Sleep Med Rev. 2011; 15:99.
* Эрланд Л.А., Саксена П.К. Мелатониновые натуральные оздоровительные продукты и добавки: наличие серотонина и значительная вариабельность содержания мелатонина. J Clin Sleep Med 2017; 13:275.
* Коэн П.А., Авула Б., Ван Й.Х. и др. Количество мелатонина и CBD в мелатониновых жевательных конфетах, продаваемых в США. JAMA 2023; 329:1401.
* Besag FMC, Vasey MJ, Lao KSJ, Wong ICK. Побочные эффекты, связанные с мелатонином для лечения первичных или вторичных нарушений сна: систематический обзор. CNS Drugs 2019; 33:1167.
* Лелак К., Вохра В., Нойман М.И. и др. Педиатрические приемы мелатонина — США, 2012–2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:725.
* Lovegrove MC, Weidle NJ, Geller AI и др. Тенденции обращений в отделения неотложной помощи при неконтролируемом воздействии педиатрических медикаментов. Am J Prev Med 2023; 64:834.
* Фриман DI, Линд Дж.Н., Вейдл, Нью-Джерси и др. Заметки с поля: визиты в отделение неотложной помощи при неконтролируемом приемании мелатонина у детей — США, 2019-2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2024; 73:215.
* Бжезинский А., Вангель М.Г., Вуртман Р.Дж. и др. Влияние экзогенного мелатонина на сон: мета-анализ. Sleep Med Rev. 2005; 9:41.
* Низкий TL, Choo FN, Tan SM. Эффективность агонистов мелатонина и мелатонина при бессоннице — обобщённый обзор. J Psychiatr Res 2020; 121:10.
* Лич М.Дж., страница AT. Травяная медицина от бессонницы: систематический обзор и мета-анализ. Sleep Med Rev 2015; 24:1.
* Тешке Р, Шульце Дж. Риск гепатотоксичности кава и потребительское консультирование FDA. JAMA 2010; 304:2174.
* Lavender I, McGregor IS, Suraev A. и др. Каннабиноиды, бессонница и другие нарушения сна. Chest 2022; 162:452.
* Babson KA, Sottile J, Morabito D. Каннабис, каннабиноиды и сон: обзор литературы. Представитель Curr Psychiatry 2017; 19:23.
* Kuhathasan N, Dufort A, MacKillop J и др. Использование каннабиноидов для сна: критический обзор клинических испытаний. Опыт Клин Психофармакол 2019; 27:383.
* Сураев А.С., Маршалл Н.С., Вандрей Р., и др. Каннабиноидная терапия в лечении нарушений сна: систематический обзор доклинических и клинических исследований. Sleep Med Rev 2020; 53:101339.
* AminiLari M, Wang L, Neumark S и др. Медицинский каннабис и каннабиноиды при нарушенном сне: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических испытаний. Сон 2022; 45.
* Сураев А., МакГрегор И.С., Маккартни Д. и др. Острые эффекты пероральных каннабиноидов на сон и высокоплотную ЭЭГ при бессоннице: пилотное рандомизированное контролируемое исследование. J Sleep Res 2026; 35:e70124.Тема 97868 Версия 52.0

---

## 🇬🇧 English Original

# Pharmacotherapy for insomnia in adults
Author:David N Neubauer, MD Section Editors:Ruth Benca, MD, PhDJoann G Elmore, MD, MPH Deputy Editor:April F Eichler, MD, MPH
Contributor Disclosures
All topics are updated as new evidence becomes available and our peer review process is complete.Literature review current through: INTRODUCTION —

Insomnia is one of the most common symptoms for which adults seek medical advice. While pharmacotherapy should not be the sole treatment for insomnia, medication may be part of an integrated approach that includes behavioral strategies and treatment of relevant comorbidities.

A range of medications and substances are used to treat insomnia in adults, spanning the following categories:

●Medications with regulatory approval for treatment of insomnia

●Off-label prescription medications prescribed for insomnia

●Over-the-counter (OTC) sleep aids (eg, diphenhydramine and doxylamine, alone or in "PM" formulated medications)

●Dietary supplements (eg, melatonin)

Clinical trial data typically are available only for individuals meeting insomnia disorder criteria  (table 1). Chronic insomnia disorder requires sleep disturbances and associated daytime symptoms at least three times a week for at least three months despite adequate opportunity and circumstances for sleep. When sleep medications are used for sleep disturbances related to other causes, supporting evidence is indirect. Little or no supportive evidence exists for sleep aids other than the medications with regulatory approval specifically for insomnia.

Both pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics should be considered in selecting a medication to promote improved sleep. The mechanism and duration of action are critical concerns for safety and efficacy. The variety of available insomnia medications allows for a highly individualized treatment approach.

Additional topics on the treatment of insomnia include:

●(See  "Overview of the treatment of insomnia in adults".)

●(See  "Cognitive behavioral therapy for insomnia in adults".)

●(See  "Poor sleep and insomnia in hospitalized adults".)

●(See  "Insomnia in patients with a substance use disorder".)

●(See  "Sleep-wake disturbances and sleep disorders in patients with dementia".)

●(See  "Overview of managing common non-pain symptoms in palliative care", section on 'Insomnia'.)

DRUG SELECTION

Our approach — Pharmacotherapy should not be the sole treatment of insomnia. Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I) is the preferred first-line treatment for chronic insomnia in adults and has been endorsed as first-line therapy by multiple societies and guideline panels [1-5]. Overall, the evidence base is stronger for CBT-I than for medications. When used, medications should be combined with healthy sleep habits and CBT-I, when appropriate and available [1,2,6]. (See  "Overview of the treatment of insomnia in adults", section on 'Approach to chronic insomnia'.)

Medications with regulatory approval for treatment of insomnia disorder fall into four categories of mechanism of action:

●Benzodiazepine receptor agonists (BZRAs), which include nonbenzodiazepine BZRAs (eszopiclone, zaleplon, and zolpidem) and benzodiazepine hypnotics (estazolam, flurazepam, temazepam, and triazolam)

●Dual orexin receptor antagonists (DORAs: daridorexant, lemborexant, and suvorexant)

●Low-dose doxepin (a histamine receptor antagonist)

●Ramelteon (a melatonin receptor agonist)

All of the approved medications have been evaluated for efficacy and safety in short-term placebo-controlled randomized trials in adults with insomnia disorder [1]. There are very few studies comparing one agent or class directly with another [7]. This was illustrated by a 2022 systematic review and network meta-analysis, which identified 154 double-blind, placebo-controlled randomized trials of 30 different medications for insomnia in nearly 45,000 participants, of which only five trials were longer than four weeks, and nearly all comparisons relied on indirect evidence and a small subset of the total number of studies [8]. The study concluded that eszopiclone and lemborexant appeared to be the most favorable medications based on overall efficacy, acceptability, and tolerability, but this conclusion was limited by known adverse effects of eszopiclone and inconclusive safety data for lemborexant. While other drugs were found to be effective for treating insomnia, they appeared to have either greater side effects or less evidence of long-term efficacy. Confidence is also tempered by the difficulties of generalizing data obtained in narrowly defined clinical trial participants to the broader population of patients with insomnia seen in clinical practice [9].

Among the major categories and classes, we consider all appropriate to prescribe as first-line pharmacotherapy **except** for the benzodiazepine hypnotics. We see few reasons to start with benzodiazepine hypnotics for insomnia, based on their longer half-lives (especially estazolam and flurazepam), higher risk of dependence and habituation, and the availability of safer options. Of the benzodiazepine hypnotics, temazepam has the most favorable safety profile for use in insomnia.

The discussion that follows outlines an approach to choosing among the remaining categories, organized by the predominant sleep complaint (ie, difficulties with sleep-onset, sleep-maintenance, or both)  (algorithm 1 and figure 1). Medication selection should be individualized with a shared decision-making approach based on the type of insomnia complaint, patient age and comorbidities, side effect profiles, cost, and clinician and patient preferences. (See 'Patients with isolated sleep-onset insomnia' below and 'Patients with sleep-maintenance or mixed insomnia' below.)

It is important to keep in mind that while considerable evidence supports the efficacy of medications for insomnia, most patients do not experience full remission of their insomnia symptoms, and adjunctive nonpharmacologic strategies must go hand-in-hand. One study examined subjective assessments of insomnia patients chronically treated with BZRA hypnotics and found that while the majority of patients experienced some degree of therapeutic response, less than half met criteria for remission from their insomnia [10]. The remission rates were lowest for patients with medical and psychiatric comorbidities.

Use of other sedating medications for insomnia should be considered for patients who do not have an adequate therapeutic response to first-line medications with regulatory approval for insomnia, when a different mechanism of action is desired, or when there is a specific reason to avoid BZRAs. Medications with sedating effects, such as trazodone, mirtazapine, and gabapentin, when used at much lower doses than those studies and approved for other indications, may represent a relatively safe alternative to BZRAs in selected patients, even if the evidence base for efficacy is not as robust. For such patients who have not responded to CBT-I, the risks of untreated insomnia also factor into decision-making. (See 'Antidepressants' below.)

Over-the-counter (OTC) sleep aids and dietary supplements are commonly used by individuals prior to seeking medical attention for insomnia. Aside from melatonin, which has a similar role as ramelteon but weaker evidence, nonprescription therapies are rarely a first-line option by the time an individual seeks medical advice.

Patients with isolated sleep-onset insomnia — For patients with predominantly sleep-onset complaints (eg, difficulty falling asleep at desired time, spending >30 minutes awake before falling asleep, but once asleep, little difficulty maintaining sleep later in the night), we choose from among the following medications:

●A nonbenzodiazepine BZRA (zaleplon, zolpidem, eszopiclone, and zopiclone)  (table 2), or

●A DORA (daridorexant, lemborexant, and suvorexant)  (table 3), or

●The melatonin agonist, ramelteon  (table 3)

Among these, the agents with a dual indication for sleep onset and sleep maintenance difficulties (DORAs, zolpidem extended release, eszopiclone, and zopiclone) should be used with caution as they have a higher risk of next-morning residual sedation.

When there is a desire to avoid the side effects and risks of BZRAs, for example in older adults or those with cognitive dysfunction, we generally start with a DORA, ramelteon, or melatonin  (algorithm 1 and figure 1). Ramelteon and melatonin are not particularly potent and probably work primarily to augment endogenous circadian signaling, allowing natural homeostatic mechanisms to play out; they will not help maintain sleep later in the night. However, for some individuals, particularly those with mildly delayed circadian rhythms ("night owl" tendencies), ramelteon is sufficient and represents a safe first-line choice. Melatonin works similarly and is discussed below as an alternative herbal supplement. (See 'Ramelteon' below and 'Melatonin' below.)

For younger adults with few comorbidities, a nonbenzodiazepine BZRA is a reasonable first-line choice for sleep-onset insomnia, provided there are no major reasons to avoid a BZRA (eg, opioid use, substance use disorder) and they are able to adhere to precautions for next-morning residual effects  (figure 1). The specific medication and formulation can be individualized based on pharmacokinetics, patient preferences, and cost/formulary constraints. (See 'Nonbenzodiazepine BZRAs' below.)

Patients with sleep-maintenance or mixed insomnia — For patients with predominantly sleep-maintenance complaints (ie, middle-of-the-night awakenings for >30 minutes, waking up >30 minutes before desired time) or mixed symptoms (both sleep-onset and sleep-maintenance problems), we choose from among medications with an appropriately long duration of action:

●A nonbenzodiazepine BZRA (all except zaleplon)  (table 2), or

●A DORA (daridorexant, lemborexant, and suvorexant)  (table 3), or

●Low-dose doxepin (for sleep-maintenance only)  (table 3)

For patients with only sleep maintenance issues, middle-of-the-night dosing is also an option for certain nonbenzodiazepine BZRAs (zaleplon, zolpidem middle-of-the-night), particularly if nightly dosing of medication at bedtime is not required or desired.

The choice among these is individualized, with examples as follows:

●When there is a desire to avoid the side effects and risks of BZRAs, low-dose doxepin and a DORA are both reasonable options with appropriate pharmacokinetics to cover the full night  (algorithm 1). When used at the low doses approved for insomnia, doxepin can be a safe initial choice in such patients. Although not particularly potent, it can be an effective therapy in some patients based on its antihistamine effects (see 'Low-dose doxepin' below).

●Depending on comorbidities, some patients may benefit from other medications with sedating side effects (such as trazodone, mirtazapine, or possibly gabapentin) for sleep maintenance; however, as discussed below, off-label prescribing must be done with caution as the risk-benefit ratio in treating sleep disturbances may be very different from that of the indicated disorder. (See 'Medications prescribed off-label for insomnia' below.)

●DORAs are probably similar in potency to the BZRAs for sleep-maintenance insomnia, with a slightly better safety profile since they do not appear to carry risks of respiratory depression. Cost may be a limiting factor for some patients. (See 'Dual orexin receptor antagonists' below.)

●For younger adults with few major comorbidities, a nonbenzodiazepine BZRA is also a reasonable first-line choice for sleep-maintenance insomnia, provided there are no major reasons to avoid a BZRA (eg, opioid use, substance use disorder) and they are able to adhere to precautions for next-morning residual effects. (See 'Nonbenzodiazepine BZRAs' below.)

For such patients with poorly controlled anxiety contributing to distress, a benzodiazepine with an intermediate half-life and anxiolytic effects (eg, lorazepam) is often a better choice than a nonbenzodiazepine BZRA. (See 'Benzodiazepine hypnotics' below and 'Anxiolytics' below.)

Special populations

●**Older adults and those with cognitive impairment** – Older adults are at increased risk for adverse drug reactions and may have elevated medication serum levels with prolonged effects due to decreased hepatic metabolism [11]. They are particularly vulnerable to excessive sedation, cognitive impairment, delirium, and balance problems [12-15]. An increased risk of falls with severe consequences, including traumatic brain injury and hip and other fractures, has been observed in association with both benzodiazepines and nonbenzodiazepine BZRAs in older adults [13,16-18]. All BZRAs are considered potentially inappropriate medications in older adults based on risk of adverse effects [11]. (See  "Drug prescribing for older adults" and  "Risk factors for cognitive decline and dementia", section on 'Medications'.)

Accordingly, there is broad agreement that BZRAs should not be used to treat insomnia in older adults. Selection among the remaining options should be individualized using the same considerations as described above (see 'Our approach' above). Except for benzodiazepines and nonbenzodiazepine BZRAs, all of the other medications approved by the US Food and Drug Administration (FDA) for insomnia have been evaluated for efficacy and safety for short-term use in older adults with insomnia [19-24] and in adults with cognitive impairment due to mild to moderate dementia [7,19,25].

While the nonbenzodiazepine BZRAs should generally be avoided as first-line medications in older adults in agreement with Beers criteria [11], selected older adults may be appropriate candidates for low doses, after a careful assessment of risks and benefits. Dosing recommendations for older adults are included in the prescribing information; for most medications, the lowest available dose should be used and not exceeded  (table 2 and table 3).

Extra caution is necessary with off-label prescribing in older adults [20]. Antidepressants prescribed for insomnia (eg, trazodone) may have unintended consequences in older adults, such as a hypotensive effect that increases fall risk [26,27]. OTC antihistamines with anticholinergic activity may cause confusion and other undesired effects in older patients [11,28].

●**Hepatic impairment** – All of the approved insomnia medications undergo hepatic metabolism. Prescribing guidelines differ among the medications and are highlighted where appropriate with each medication. Generally, mild to moderate hepatic impairment may require a lower dose, while severe impairment may require a lower dose or avoidance of the medication. None of the FDA-approved insomnia medications at recommended doses is known to cause hepatic injury.

●**Kidney impairment** – The pharmacokinetics of approved insomnia medications are minimally affected by kidney function impairment. No dose adjustments are required.

A retrospective cohort study of patients with sleep disorders undergoing continuous ambulatory peritoneal dialysis did not find an association between sedative-hypnotic use and all-cause mortality [29].

●**Pulmonary disease** – There is minimal potential for respiratory depression with the FDA-approved insomnia medications at recommended doses; however, caution is advised in patients with compromised respiratory function. The greatest risk of lethal respiratory depression is with benzodiazepines used concomitantly with opioids. Caution is also advised in patients taking concurrent gabapentin or pregabalin [30] and those with untreated moderate to severe obstructive or central sleep apnea [31].

●**Substance use disorders** – All of the BZRAs and DORAs are Schedule IV controlled substances (relatively low abuse potential, limited dependence risk). Ramelteon and low-dose doxepin have no abuse potential. The choice of whether to prescribe an insomnia medication and what medication to select should be influenced by the type of substance use and whether it is active use or a remote history. Treatment of insomnia in patients with substance use disorder is discussed in more detail separately. (See  "Insomnia in patients with a substance use disorder", section on 'Management'.)

●**Hospitalized patients** – Acute sleep disturbance in the hospital setting is common. Illness-related stress, environmental factors (eg, light, noise), scheduling of assessments and therapies, and side effects of medications all may undermine the quality of sleep. (See  "Poor sleep and insomnia in hospitalized adults", section on 'Contributing factors'.)

Increased caution is necessary when considering sleep-promoting medications to avoid adverse effects related to disease-specific factors influencing a medication's pharmacodynamic and kinetic actions, and those potentially resulting from medication interactions. Special concern should be given to a medication's effects on cognition, balance, and blood pressure [32]. (See  "Poor sleep and insomnia in hospitalized adults", section on 'Pharmacotherapy'.)

●**Individuals with nonstandard schedules** – Many people doing shift work experience impairment in their ability to achieve adequate sleep, as well as optimum alertness during working hours [33,34]. Short-acting hypnotics may help people sleep more during the daytime between nighttime shifts. Evening melatonin may facilitate a more rapid readjustment to nighttime sleep following a shift change. Melatonin is also sometimes used for daytime sleep in night shift workers. (See  "Sleep-wake disturbances in shift workers", section on 'Improving daytime sleep'.)

PRESCRIBING AND MONITORING

Shared warnings and precautions — All medications approved for the treatment of insomnia share risks related to the following common side effects:

●**Central nervous system (CNS) depressant effects** – Such effects include impaired alertness, motor incoordination, and next-morning impairment. These risks are generally highest with the benzodiazepine receptor agonists (BZRAs), intermediate for dual orexin receptor antagonists (DORAs), and lowest for low-dose doxepin and ramelteon. In addition, the benzodiazepines are respiratory depressants that can worsen hypoventilation and obstructive sleep apnea.

Risks are increased when medications for insomnia are combined with other CNS depressant medications or alcohol. We do **not** prescribe benzodiazepine hypnotics for insomnia in patients taking opioids due to risk of respiratory depression. In addition, recent prescription of opioids is a marker of increased risk of overdose in young adults prescribed benzodiazepines for sleep disorders [35]. Nonbenzodiazepine BZRAs are not strictly prohibited but require caution and should generally be avoided as first-line medications in patients taking opioids, as they have also been associated with increased risk of overdose when co-prescribed with opioids [36]. DORAs, doxepin, and ramelteon are safer initial choices in this setting  (figure 1).

●**Abnormal thinking and behavioral changes** – Behavioral and cognitive side effects associated with sedative medications include bizarre behavior, hallucinations, agitation, and amnesia.

●**Complex sleep-related behaviors** – Examples of complex sleep-related behaviors include sleepwalking, driving, making telephone calls, eating, and having sex while not fully awake. These events have been reported with all insomnia medications but appear to be more common with zolpidem, zaleplon, eszopiclone, and triazolam than other medications used for sleep [37]. (See  "Disorders of arousal from non-rapid eye movement sleep in adults", section on 'Clinical features' and  "Approach to abnormal movements and behaviors during sleep".)

The incidence and risk factors for complex sleep-related behaviors are not well characterized, even for nonbenzodiazepines. Across studies, estimates for sleep-related behaviors of any severity related to nonbenzodiazepine hypnotics range widely, from 3 to 25 percent, with rates in the higher end of the range primarily associated with doses exceeding recommended levels [38-41]. While most events are non-serious, rare cases of injury and even death have been described via mechanisms such as accidental overdose, motor vehicle crash, and drowning. Higher dose appears to be a risk factor for complex sleep-related behaviors, although in at least one study, higher doses were associated with risk in younger adults but not older adults [38].

●**Risk of worsening depression and suicidal ideation** – In the United States, all approved insomnia medications carry warnings or cautions about suicide risk in patients with depression. Insomnia is associated with increased risk for suicide, which may be primarily mediated by underlying depression [42]. However, insomnia has been shown to be an independent risk factor for suicide. Accordingly, all people with insomnia should be assessed for suicidal ideation and behavior.

Patients with comorbid depression should be assessed for suicidal ideation before prescribing hypnotics and if present, monitored closely. Limited data suggest that treatment of insomnia with a BZRA in such patients does not worsen, and may even reduce suicidal ideation in patients with comorbid depression and severe insomnia [43]. (See  "Approach to the adult patient with suspected depression", section on 'Risk of suicide' and  "Suicidal ideation and behavior in adults", section on 'Patient evaluation'.)

Several retrospective and prospective observational studies have shown a positive association between suicidal ideation and behavior and use or prescription of hypnotics [44-47]. However, a causal link has not been established, and most studies have not adequately controlled for depression or other psychiatric disorders that may be linked with insomnia [48,49]. Other studies suggest that treating insomnia in patients with depression in some cases hastens recovery from depression [50,51], and in other cases at least improves insomnia and next-day functioning, if not necessarily impacting depression severity [52,53].

Risks factors are not well established, and further studies are needed. In one administrative claims database study that included more than 350,000 patients treated with an insomnia medication, the adjusted hazard of a suicide attempt was 61 percent greater with trazodone (doses <200 mg) compared with zolpidem [54]. The study also found that the risk for suicide attempt was lower for patients continued on an insomnia medication for over 120 days, compared with those prescribed doses for 30 days or less. Another claims database study of depressed patients with insomnia who were prescribed zolpidem found that the relative risk of suicide attempts increased immediately before prescription of zolpidem, but subsequently declined, suggesting that the medication did not contribute to additional suicide risk [55].

Safe prescribing practices — Pharmacotherapy should not be the sole treatment for insomnia. CBT-I is recommended as first-line treatment for chronic insomnia [1-4]. When used, medications should be part of a holistic approach that includes healthy sleep habits, adequate opportunity for sleep, treatment of relevant comorbidities, and CBT-I when appropriate and available.

While not studied or validated formally, safe prescribing practices that may help to mitigate common risks of insomnia medications include the following  (table 4) [48]:

●Prescribe the lowest possible effective dose

●Avoid prescribing a dose greater than the maximum recommended dose

●Avoid providing refills until continued need, efficacy, and tolerability are established

●Avoid combining with alcohol or other sedatives, including opioids

●Use increased caution in older adults and patients with renal and liver dysfunction

●In patients with comorbid depression, assess for suicidal ideation before prescribing and, if present, monitor closely while treating insomnia

●Instruct patients on proper timing of the medication in relation to desired sleep onset

●Instruct patients on medication half-life and expected duration of effect

●Advise against use if there is insufficient time for medication elimination between planned bedtime and rise time

●Discuss risk of next-day impairment in alertness, memory, coordination, and driving

●Discuss risk of complex sleep-related behaviors such as sleepwalking, eating, and driving

●Schedule regular follow-up to review efficacy, side effects, nonpharmacologic options, and assess ongoing need for medication

Initial doses and adjustments — Most of the approved insomnia medications have at least two dose options, usually with a low recommended starting dose for older adults and, in the case of zolpidem, for females  (table 2 and table 3). Under most circumstances, treatment should be initiated at the lowest dose to assess tolerability and then cautiously advanced to a higher dose only when necessary for greater efficacy. Rarely should doses beyond the prescribing guidelines be considered [31].

There is considerable intraindividual variation in how quickly medications are metabolized and continue to exert a sleep-promoting effect. The indications represent a general guide (sleep-onset versus sleep-maintenance); however, some medication and dose adjustments may be necessary for an optimum balance of efficacy and undesired residual effects.

Advice on taking the medication daily or intermittently should be individualized and may change over time. For patients with high levels of distress, we may suggest taking a medication nightly for the first one to two weeks to assess efficacy before making adjustments. Patients with a lower level of distress may be instructed to use as needed up to daily; knowledge that a medication is available can be reassuring and build confidence in nonpharmacologic strategies.

Response assessment — The effectiveness and safety of medications prescribed for insomnia must be monitored regularly. We generally recommend a clinical visit or phone follow-up within a few weeks of an initial prescription to review effectiveness, pattern of use, and adverse effects [6]. Patients should be able to contact the prescriber quickly to report adverse events.

The frequency of visits thereafter can be individualized depending on the patient's risks for side effects, medication adjustments, and ongoing need for medication. When scheduled medications are prescribed or refilled for insomnia symptoms, recent dispensing of other scheduled medications (eg, opioids) and sedating medications must be reviewed.

Patients with inadequate response — Medications for insomnia may need to be titrated or switched to achieve optimal results. Changes among insomnia medications can be made within the same class or to one with a different mechanism of action, depending on the perceived reason for failure.

Switching to an alternate within-class medication is primarily relevant for nonbenzodiazepine BZRAs and is typically done for pharmacokinetic (half-life) reasons, choosing a medication with a shorter or longer duration of action depending on a patient's response (see 'Nonbenzodiazepine BZRAs' below). Switching to a medication with a different mechanism of action is typically done for insufficient efficacy or the presence of side effects.

Asking targeted questions and reviewing sleep diaries may reveal one or more of the following addressable issues:

●The medication dose may be too low or taken inappropriately (too early or too late).

●The medication may have an inappropriate duration of action for the specific sleep complaint, lasting not long enough, or too long and producing daytime sedation. Duration of action can be adjusted by modifying the dose of the medication or its time of administration or by changing to a medication with a different half-life.

●Daytime sedation, if not excessive, may improve over the first week of administration. However, patients should always be cautioned to not drive in the morning after the first few doses until they can assess the side effects of the medication.

Treatment duration — The duration of medication treatment for insomnia should be individualized. The majority of placebo-controlled studies provide direct safety and efficacy data only for relatively short-term use. The aim is to treat for long enough to improve symptoms and build confidence in nonpharmacologic strategies but to avoid treating for longer than is needed, in order to avoid unnecessary risk and side effects.

While most patients find that their insomnia symptoms are well controlled following the use of an insomnia medication for a few weeks, others continue to benefit over extended periods. This is especially the case with individuals with chronic comorbid conditions that contribute to their impaired sleep. Ongoing monitoring for efficacy and side effects is necessary when prescribing medications long term. Periodic attempts can be made to assess the efficacy of lower medication doses and/or discontinuation of the drug.

Medication switching and deprescribing — Although insomnia medications are often prescribed with the intent of short-term use, long-term use is common, and deprescribing is advocated by multiple clinical practice guidelines, particularly in older adults [1,11,56]. Nonetheless, there is little evidence to guide management when side effects, loss of efficacy, or long-term risks prompt discontinuation of an insomnia medication or switching from one class to another.

In general, patients should be informed of alternative strategies for managing insomnia before being advised to taper or change their medication [57]. Education about what to expect and how to manage rebound symptoms may facilitate successful tapering. For patients on long-term BZRA hypnotics, increasing evidence supports the role of CBT-I in facilitating discontinuation of medications. (See  "Cognitive behavioral therapy for insomnia in adults", section on 'CBT-I to facilitate discontinuation of hypnotics'.)

Risks of withdrawal or rebound insomnia vary across classes of agents and are highest with BZRA hypnotics, particularly when taken at doses that exceed those recommended for insomnia. For both BZRA hypnotics and nonbenzodiazepine BZRAs, abrupt discontinuation should be avoided. A gradual taper over a few days to weeks should limit rebound effects, depending on the drug, dose, and duration. Specific guidance for tapering according to drug and class based on expert sleep physician consensus is provided in the table  (table 5) [57].

Note that patients may return to baseline insomnia symptoms when stopping their insomnia medications. New withdrawal symptoms (eg, seizures) are not likely to occur when discontinuing the US Food and Drug Administration (FDA)-approved insomnia medications at recommended doses.

Additional considerations related to deprescribing of medications more generally are provided separately. (See  "Deprescribing".)

MEDICATIONS WITH REGULATORY APPROVAL FOR INSOMNIA —

Medications discussed below are listed in alphabetical order. Our approach to choosing among the medications for insomnia is reviewed above. (See 'Drug selection' above.)

Benzodiazepine receptor agonists — Benzodiazepine receptor agonists (BZRAs) for insomnia include five older benzodiazepines (based on their characteristic benzene and diazepine rings) and three nonbenzodiazepine BZRAs, with alternate structures but similar mechanism of action.

In the United States, all BZRAs are subject to federal regulation based on their potential for abuse, misuse, and diversion. Both benzodiazepines and nonbenzodiazepine BZRAs are listed as Schedule IV substances  (table 6), indicating a "low potential for abuse and low risk of dependence" compared with most other controlled substances (eg, opioids).

Benzodiazepine hypnotics — As discussed above, we generally avoid use of hypnotic benzodiazepines for treatment of insomnia based on the longer half-lives of many of them, higher risk of dependence and habituation, and the availability of safer options. This is particularly true for estazolam and flurazepam. (See 'Our approach' above.)

The benzodiazepine medications approved for insomnia treatment in the United States are estazolam, flurazepam, temazepam, and triazolam  (table 7). Among these, temazepam may have the best safety profile for use in insomnia. Several other benzodiazepines are marketed for insomnia outside the United States (eg, brotizolam, camazepam, flunitrazepam, loprazolam, lormetazepam, and nitrazepam). We use the term "hypnotic" benzodiazepine to distinguish the benzodiazepines approved for insomnia from those used for other purposes, such as anxiety (see 'Anxiolytics' below).

●**Mechanism of action** – Benzodiazepines promote sedation by enhancing the normal inhibitory action of gamma-aminobutyric acid (GABA) at the GABA-A receptor complex. They are allosteric modulators of the GABA-A receptor complex, with a separate recognition site from the GABA site. When a BZRA is attached, more chloride ions can enter the cell to promote a greater inhibitory (sedative) effect.

●**Dosing** – Dose ranges for the hypnotic benzodiazepines are listed in the table  (table 7).

●**Metabolism and interactions** – With the exception of triazolam, the benzodiazepine hypnotics have moderate to very long half-lives  (table 7), potentially several days in some cases. They should be avoided in combination with strong CYP3A4 inhibitors such as ketoconazole  (table 8) and used with caution with moderate CYP3A4 inhibitors due the risk of marked increase in the hypnotic blood level. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common side effects are somnolence, drowsiness, and dizziness. The risk for ataxia also should be considered.

The benzodiazepines have a boxed warning regarding the concomitant use of opioid medications due to the increased risk of sedation, respiratory depression, coma, and death [58]. Withdrawal effects are possible with rapid or abrupt discontinuation. Rare severe anaphylactic and anaphylactoid reactions have been reported. (See  "Benzodiazepine use disorder".)

●**Efficacy** – Meta-analyses of randomized, placebo-controlled trials indicate that benzodiazepines decrease sleep latency and the number of awakenings, while improving sleep duration and sleep quality [59-62]. Typical changes associated with these medications include decreases in the duration to sleep onset by approximately 10 minutes and increases in the total sleep time of 30 to 60 minutes [59,60].

Nonbenzodiazepine BZRAs — The nonbenzodiazepine BZRA insomnia medications in the United States are eszopiclone, zaleplon, and zolpidem  (table 2). Only zolpidem is marketed with alternate formulations. Zopiclone is available in selected countries.

Among the three nonbenzodiazepine BZRAs and their various formulations, zolpidem (immediate release) is often a good first choice for either sleep-onset or sleep-maintenance complaints. Although the half-life is relatively short, effects in patients are variable, and in the author's experience, many patients experience adequate full-night effects. For patients who tolerate the drug but continue to wake up in the middle of the night or too early in the morning, we may switch to zolpidem extended release or eszopiclone. For patients with persistent hangover effects in the morning but who are otherwise satisfied with efficacy, we may try zaleplon, which has the shortest half-life of the three choices.

●**Mechanism of action** – As BZRAs, nonbenzodiazepine BZRAs promote sedation by enhancing the inhibitory action of GABA at the GABA-A receptor complex. Compared with benzodiazepines, nonbenzodiazepine BZRAs appear to have greater selectivity for certain GABA-A subunit subtypes, which may limit the range of side effects as well as therapeutic effects (eg, less anxiolytic effect).

●**Dosing**

•**Eszopiclone** – Eszopiclone has the longest half-life of the nonbenzodiazepines (approximately six hours, longer in older adults) and can be used for either sleep onset or sleep maintenance insomnia. The starting dose is 1 mg nightly, with a maximum of 3 mg in younger adults and 2 mg in older adults.

•**Zaleplon** – Zaleplon has the shortest half-life of the nonbenzodiazepines and is primarily indicated for sleep-onset symptoms. Due to the very short half-life (approximately one hour), the potential for hangover sleepiness is minimal after normal sleep periods. The usual starting dose is 5 mg, and the maximum recommended dose is 10 mg for older adults and 20 mg for others. Zaleplon may be used in the middle of the night as long as the patient has at least four hours to remain in bed.

•**Zolpidem** – Zolpidem has an intermediate half-life of 1.5 to 4.5 hours and is indicated for either sleep-onset or sleep-maintenance insomnia. Because many patients find adequate coverage for the full night, we typically start with immediate release in all patients, even those with sleep-maintenance complaints. An extended-release formulation can be tried in those who do not have adequate effect with the immediate-release formulation.

For immediate-release zolpidem formulations, the starting dose is 5 mg in females and 5 to 10 mg in males; a higher dose (10 mg) can be used in younger adults, but the maximum recommended dose is 5 mg for older adults. A low-dose sublingual tablet (1.75 to 3.5 mg) is marketed for middle-of-the-night use, with the requirement that at least four hours be available to sleep after administration and at least five hours be available prior to driving. The starting dose of zolpidem extended release is 6.25 mg in females and 6.25 to 12.5 mg in males.

●**Metabolism and interactions** – The nonbenzodiazepine BZRA half-lives are considerably shorter than those of benzodiazepine hypnotics (with the exception of triazolam), ranging from about one hour to about six hours. The shorter half-lives reduce their risk for causing daytime sedation and impairment compared with benzodiazepines. Concomitant use with a strong CYP3A inhibitor  (table 8) may require a dose reduction of the nonbenzodiazepine. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common side effects are somnolence, drowsiness, and dizziness. The risk for ataxia also should be considered. While caution with concomitant opioids is advised with nonbenzodiazepines, there is no boxed warning in this regard. All are Schedule IV controlled substances; however, the nonbenzodiazepines do not appear to be common choices for recreational use.

The US Food and Drug Administration (FDA) added a boxed warning in 2019 on the risk of rare but serious complex sleep-related behaviors. The boxed warning was added to all formulations of zolpidem, zaleplon, and eszopiclone, along with the following information and guidance [37]:

•These events can occur with just one dose of these medicines as well as after a longer duration of treatment. Events have been reported both with and without prior alcohol or other central nervous system (CNS) depressant use. These events can occur without a prior history of such events.

•Eszopiclone, zaleplon, and zolpidem are contraindicated in patients who report an episode of complex sleep behavior after taking these insomnia medicines.

•Tell patients to discontinue their insomnia medicine if they experience an episode of complex sleep behavior even if it did not result in a serious injury.

•When starting patients on eszopiclone, zaleplon, or zolpidem, follow the dosing recommendations in the prescribing information and start with the lowest possible dose.

●**Efficacy** – Meta-analyses of randomized, placebo-controlled trials indicate that nonbenzodiazepines decrease sleep latency and the number of awakenings, while improving sleep duration and sleep quality [1,59-64]. Typical effects include a decrease of 5 to 15 minutes in sleep onset time compared with placebo, a 30- to 60-minute increase in total sleep time, and moderate to large improvement in subjective sleep quality.

Dual orexin receptor antagonists — Daridorexant, lemborexant, and suvorexant are dual orexin receptor antagonists (DORAs). All three are indicated for insomnia characterized by difficulty with sleep onset and/or sleep maintenance  (table 3).

●**Mechanism of action** – The orexin (also called hypocretin) system promotes and stabilizes wakefulness with projections from the hypothalamus to the cortex and to the nuclei of multiple wake-promoting neurotransmitters (histamine, acetylcholine, dopamine, serotonin, and norepinephrine). These medications have antagonist activity at both of the orexin receptors (OX1R and OX2R), thereby facilitating sleep by decreasing the wake drive [65].

●**Dosing** – For all three medications, a recent meal may delay the onset of action, and clinicians should be aware of dose modifications related to use of CYP3A inhibitors and/or inducers (see metabolism and interactions below)  (table 3).

•**Lemborexant** – The recommended starting dose of lemborexant for adults and older adults is 5 mg immediately before bedtime and having at least seven hours available before the planned time of awakening. The dose may be advanced to 10 mg based on clinical response and tolerability.

•**Suvorexant** – The recommended starting dose of suvorexant for adults and older adults is 10 mg within 30 minutes of going to bed and having at least seven hours remaining before the planned time of awakening. If the 10 mg dose is well tolerated, the dose may be increased to a maximum of 20 mg.

•**Daridorexant** – The recommended dose of daridorexant is 25 or 50 mg within 30 minutes of going to bed and having at least seven hours available before the planned time of awakening. Based on safety and efficacy data, 50 mg is an appropriate initial dose that appears to be equally safe and somewhat more effective than 25 mg [66].

●**Metabolism and interactions** – Among the DORAs, lemborexant has the longest approximate half-life (17 to 19 hours), followed by suvorexant (12 hours) and daridorexant (8 hours). For all three drugs, concomitant use with strong CYP3A inhibitors is not recommended  (table 8). For lemborexant, moderate CYP3A inhibitors should also be avoided, and a maximum dose of 5 mg is recommended in combination with mild CYP3A inhibitors; for suvorexant and daridorexant, lower doses are recommended with moderate CYP3A inhibitors to reduce the risk of toxicity. Daridorexant should be avoided in combination with strong or moderate inducers of CYP3A as well. All DORAs should be avoided in patients with severe hepatic impairment. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common side effect of DORAs is somnolence [67]. Some patients may experience dose-dependent impairment in driving the morning following bedtime dosing. Patients should not drive if they do not feel fully alert. Very rarely, people might experience sleep paralysis (pooled rate across trials, 0.6 percent), hypnagogic or hypnopompic hallucinations (0.5 percent), and/or cataplexy-like symptoms [68].

DORAs are contraindicated in patients with narcolepsy. Like benzodiazepine receptor agonists, all DORAs are Schedule IV controlled substances, indicating a "low potential for abuse and low risk of dependence" compared with most other controlled substances (eg, opioids)  (table 6). They do not appear to cause respiratory depression or, in short-term studies of lemborexant, clinically significant changes in respiratory function in patients with preexisting chronic obstructive lung disease or obstructive sleep apnea [69-71].

●**Efficacy** – A meta-analysis of four trials including 3076 patients (mean age 56 years) with primary insomnia found that suvorexant decreased subjective sleep latency by approximately 7 minutes at 1 and 3 months, increased subjective sleep time by approximately 18 minutes at 1, 3, and 12 months, and improved subjective sleep quality at 1, 3, and 12 months [72]. Suvorexant has also been studied in patients with mild to moderate Alzheimer disease. (See  "Sleep-wake disturbances and sleep disorders in patients with dementia", section on 'Pharmacotherapy'.)

Lemborexant has been shown to improve both objective and subjective outcomes for sleep onset and sleep maintenance when compared with placebo [73-76] as well as with zolpidem extended release in adults age 55 years and older [7]. For lemborexant, efficacy and safety data are available for up to 12 months of continuous use [77]. Effects on sleep appear to be maintained with long-term use, with no clear evidence of withdrawal or rebound in the two weeks following drug discontinuation.

Daridorexant was studied in two phase 3 randomized trials including over 1800 adults with insomnia ranging from 18 to 88 years of age at doses of 10, 25, and 50 mg [66,78-80]. Trials found dose-dependent improvements in objective (sleep onset and wake after sleep onset) and subjective (sleep onset and total sleep time) measures with doses of 25 and 50 mg compared with placebo, without a clear increase in adverse effects with doses up to 50 mg. Based on an open-label extension study of 801 patients, efficacy and safety appear to be maintained with up to 12 months of continuous use [81].

Low-dose doxepin — Doxepin at very low doses (3 and 6 mg) is approved for the treatment of sleep-maintenance insomnia in adults  (table 3). It is unlikely to be useful for isolated sleep-onset insomnia.

●**Mechanism of action** – Doxepin is a tricyclic antidepressant medication with sedating effects at very low doses that are attributed to postsynaptic H1 histamine receptor antagonism [82]. At the very low doses used for insomnia, doxepin is thought to have minimal anticholinergic effects and no meaningful therapeutic effect as an antidepressant.

●**Dosing** – Prescribing guidelines recommend starting doses of 6 mg for adults and 3 mg for older adults to be taken within 30 minutes of bedtime and not within three hours of a meal. While only the 3 and 6 mg doxepin tablets are approved by the FDA for treating insomnia, low doses also can be prescribed with the liquid formulation of doxepin. The lowest dose of the generic capsule formulation of doxepin (10 mg) is sometimes used for cost reasons [83]. There are inadequate safety and efficacy data to support the use of doses higher than 10 mg nightly for insomnia.

●**Metabolism and interactions** – The elimination half-life of doxepin is approximately 15 hours. It should not be used with monoamine oxidase inhibitors. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Adverse effects** – In randomized trials of low-dose doxepin for insomnia, the most common side effects were somnolence/sedation (6 to 9 percent in doxepin-treated patients versus 4 percent with placebo), nausea (2 versus 1 percent), upper respiratory tract infection (4 versus 2 percent), and hypertension (<1 to 3 versus 0 percent) [84]. In trials limited to older adults (≥65 years), no anticholinergic side effects (eg, dry mouth, blurry vision), confusion, or weight gain were reported with use of 6 mg nightly for one month or 3 mg nightly for three months [85,86]. Low-dose doxepin has not been studied in patients with cognitive impairment or dementia, who may be more vulnerable to side effects even at low doses.

As a tricyclic antidepressant, doxepin should be avoided in patients with untreated angle-closure glaucoma or severe urinary retention based on the risk that even modest anticholinergic effects could worsen these conditions. It has no abuse potential.

●**Efficacy** – A systematic review of low-dose doxepin for insomnia identified five placebo-controlled trials in 867 adults with chronic insomnia [84]. In two trials in adults up to 64 years of age (n = 296), doxepin improved objective total sleep time by 25 and 30 minutes for 3 mg and 6 mg doses, respectively, compared with placebo [84]. Similarly, in three trials in adults ≥65 years (n = 571), total sleep time improved by 30 and 38 minutes for 3 mg and 6 mg doses, respectively. Sleep maintenance improvements were noted into the final quarter of the night. Patient-reported subjective assessments paralleled the sleep study findings.

Ramelteon — Ramelteon is a melatonin receptor agonist approved for the treatment of insomnia in the United States and Japan but not Europe  (table 3). It is indicated for insomnia characterized by difficulty with sleep onset. Ramelteon is unlikely to improve sleep maintenance.

●**Mechanism of action** – Ramelteon has agonist activity at the melatonin MT1 and MT2 receptors, which are prominent in the hypothalamic suprachiasmatic nucleus (SCN; master circadian rhythm timekeeper) [87]. Like melatonin, ramelteon facilitates sleep onset by decreasing the typical evening SCN-driven arousal (MT1), and apparently helps to reinforce circadian periodicity (MT2). An active metabolite (M-II) has much lower receptor affinity and potency, although it has much greater systemic exposure than the parent compound.

●**Dosing** – Ramelteon is available in a single 8 mg dose, to be taken within 30 minutes of going to bed. Avoid taking with or soon after a high-fat meal.

●**Metabolism and interactions** – Elimination half-life approximately 1 to 2.6 hours. Ramelteon should not be used in combination with fluvoxamine, a strong CYP1A2 inhibitor that may markedly increase ramelteon blood levels. It should be avoided in patients with severe hepatic impairment. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Adverse effects** – The most common side effects are somnolence, dizziness, fatigue, nausea, and exacerbation of insomnia. There are rare reports of decreased testosterone and increased prolactin. There is no abuse potential.

●**Efficacy** – In randomized trials, short-term use of ramelteon is associated with improvement in sleep onset in patients with insomnia, but the effect size is relatively small and may not be clinically significant [1]. A meta-analysis that included 11 trials and over 5700 patients found that ramelteon was associated with improvement in subjective sleep latency (-4.6 minutes) and total sleep time (7.3 minutes) compared with placebo but no significant difference in other parameters, including subjective total sleep time, number of awakenings, and wakefulness after sleep onset [88]. Although most studies examined short-term treatment and outcome in middle-aged adults [88], a small number of individual trials have demonstrated persistence of subjective benefit for at least six months, and improvement in older adults [89-93]. Subjective efficacy extended to one year in an open label trial [94].

MEDICATIONS PRESCRIBED OFF-LABEL FOR INSOMNIA —

A wide variety of sedating prescription medications that are not specifically indicated for the treatment of insomnia are in relatively widespread use in patients with sleep-onset and/or sleep-maintenance complaints. Even when patients have a comorbid condition for which the sedating medication is indicated (eg, depression or epilepsy), often the medication is intended solely to treat insomnia symptoms and used at doses that may not be therapeutic for the relevant comorbidity.

As discussed above, none of these medications is routinely recommended for first-line use due to the absence of good efficacy evidence and inadequate safety evaluations for insomnia patients. They should be considered primarily for patients who do not have an adequate therapeutic response to first-line medications with regulatory approval for insomnia, when a different mechanism of action is desired, or when there is a specific reason to avoid benzodiazepine receptor agonists (BZRAs).

Extra care is required with off-label prescribing for insomnia since the risk-benefit ratio in treating sleep disturbances may be very different from that of the indicated disorder [11]. With all of these sedating prescription medications, a shared possible side effect is daytime sleepiness and impairment. There are additional contraindications, warnings, and common side effects for each medication.

Antidepressants — Despite their modest sleep-promoting effects, routine use of sedating antidepressants other than low-dose doxepin is **not** recommended to treat insomnia in patients who are not depressed because the sedating effect tends to be short-lived and other side effects are common [95-97]. In addition, the doses of antidepressants used for insomnia are generally well below therapeutic doses for depression.

The American Academy of Sleep Medicine (AASM) practice guideline includes doxepin among the drugs listed as options for management of sleep maintenance in chronic insomnia but suggests against use of trazodone based on paucity of data and the small effect sizes observed in a single randomized trial in patients with primary insomnia [1].

Nonetheless, antidepressant medications with sedating side effects are by far the most common off-label prescriptions for insomnia. Examples include trazodone (see 'Trazodone' below), mirtazapine, and amitriptyline [97].

Trazodone — Trazodone is highlighted here due to its widespread use for insomnia  (table 3) [98,99], although the AASM practice guideline suggests against its use for this purpose [1].

●**Mechanism of action** – Trazodone is an antidepressant with three main actions: serotonin reuptake inhibition; antagonism of 5-HT2A, 5-HT2B, alpha-1A, and alpha-2C receptors; and partial agonism at 5-HT1A [100]. The sedative effect is probably mediated through multiple receptors, including 5-HT2A.

●**Dosing** – Doses of trazodone studied for insomnia range from 50 to 150 mg nightly [98]. The usual adult dose is 50 to 100 mg, with a lower starting dose (eg, 12.5 to 25 mg) suggested in older adults. Titration to doses above 150 mg nightly is unlikely to help insomnia symptoms and is not advised due to increased risk of adverse effects. Gradual dose reduction is recommended on discontinuation rather than abrupt withdrawal.

●**Metabolism and interactions** – Trazodone has an elimination half-life of approximately five to nine hours, which may be prolonged in patients with obesity. The active metabolite is m-chlorophenylpiperazine (mCPP). It cannot be used with monoamine oxidase inhibitors (MAOIs). Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common problematic side effects are syncope, edema, blurred vision, diarrhea, nasal congestion, and weight loss. It has the potential to cause cognitive and motor impairment. As an antidepressant, it carries a boxed warning about the risk of suicidal ideation and behavior in children and young adults. (See  "Effect of antidepressants on suicide risk in adults".)

Additional precautions include the following:

•Serotonin syndrome – Risk is increased when used concomitantly with other serotonergic agents [101].

•Cardiac arrhythmias – Trazodone is associated with prolongation of the QT interval [100]. It should be avoided with medications that also increase the QT interval.

•Orthostatic hypotension and syncope – Hypotension can occur, likely as a result of alpha-1 antagonism [26].

•Increased risk of bleeding – Use with aspirin, nonsteroidal anti-inflammatory medications (NSAIDs), warfarin, and antiplatelet and anticoagulant medications may increase bleeding risk.

•Priapism – Male patients should be cautioned about risks associated with a painful prolonged penile erection. Analogous discomfort has been reported in females due to persistent clitoral engorgement [102].

•Psychiatric – Trazodone is associated with a risk of activation of mania or hypomania.

•Angle-closure glaucoma – Trazodone should be avoided in patients with risk factors for primary angle-closure glaucoma. (See  "Angle-closure glaucoma", section on 'Epidemiology and risk factors'.)

●**Efficacy** – A systematic review identified seven randomized trials of trazodone in 429 patients with insomnia using doses ranging from 50 to 150 mg nightly for one to four weeks [98]. Trazodone improved subjective sleep quality and number of awakenings but did not have an effect on any other objective sleep measures compared with placebo. There was significant heterogeneity in patient populations, and the overall quality of the evidence was rated as low to moderate. In the largest trial, 306 nondepressed patients with insomnia were randomly assigned to receive trazodone (50 mg), zolpidem (10 mg), or placebo for two weeks [103]. After one week of therapy, trazodone modestly improved subjective sleep latency, sleep duration, wake time after sleep onset, and number of awakenings compared with placebo. However, after two weeks, the trazodone group did not differ significantly from the placebo group. In a separate trial, trazodone showed a trend towards benefit as a second-line strategy in patients who failed to remit with first-line zolpidem [104].

Mirtazapine — Mirtazapine is an antidepressant with regulatory approval for the treatment of major depressive disorder; however, it is often prescribed for insomnia symptoms due to its sedating properties. Minimal evidence supports its use for insomnia disorder, although it is commonly prescribed. Some experts find it useful in certain patients, such as those with poor appetite related to cancer or its therapies, for whom the side effect of increased appetite is desirable. It may also have mild antiemetic properties.

Due to insufficient evidence regarding mirtazapine as a monotherapy in the treatment of insomnia, it was not included in a 2018 systematic review of antidepressants used for insomnia in adults [97]. It is also not reviewed in the AASM practice guideline on chronic insomnia [1].

●**Mechanism of action** – Mirtazapine is a tetracyclic antidepressant, which functions as an antagonist at the alpha-2 adrenergic inhibitory autoreceptors and heteroreceptors, as well as at serotonin 5-HT2 and 5-HT3 receptors. In addition, there is antagonist activity at the peripheral alpha-1 adrenergic and muscarinic receptors, and inverse agonist effects at histamine H1 receptors. Multiple receptor effects likely contribute to sedation, especially the specific serotonin and histamine receptor interactions.

●**Dosing** – The typical dose range for depression is 15 to 45 mg in the evening. Lower mirtazapine doses (7.5 to 15 mg) tend to be prescribed to promote sleep due to concern about excessive activation at higher doses; however, this has not been demonstrated in clinical trials in people with insomnia.

●**Metabolism and interactions **– Mirtazapine has an elimination half-life in the range of 20 to 40 hours [105]. It is contraindicated within 14 days of MAOI use. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common side effect complaints are somnolence, increased appetite, weight gain, and dizziness. There may be impairment in judgment, thinking, and motor skills. As an antidepressant, mirtazapine carries a boxed warning about the risk of suicidal ideation and behavior in children and young adults. (See  "Effect of antidepressants on suicide risk in adults".)

Additional selected warnings and precautions include the following:

•Hematologic – Agranulocytosis has been reported with mirtazapine.

•Serotonin syndrome – Risk is increased when used concomitantly with other serotonergic agents.

•Angle-closure glaucoma – Patients with untreated narrow angles taking antidepressants have increased risk for developing angle-closure glaucoma. (See  "Angle-closure glaucoma", section on 'Epidemiology and risk factors'.)

•QT prolongation – Caution is advised in patients with risk factors for QT prolongation.

•Activation of mania or hypomania – Patients should be screened for bipolar disorder.

•Seizures – Caution is advised in patients with seizure disorders.

•Cardiovascular – Cholesterol and triglyceride elevation can occur.

•Hyponatremia – Low sodium may occur with antidepressants including mirtazapine.

•Transaminase elevations – Use with caution in patients with hepatic impairment.

●**Efficacy** – Most studies of the effects of mirtazapine on sleep have been performed in patients diagnosed with major depression who also have insomnia symptoms. A 2012 systematic review of the use of mirtazapine in patients with depression and insomnia identified 23 eligible trials, of which 12 were blinded, randomized, and placebo controlled [106]. The eight trials with detailed sleep measures showed significant improvement in total sleep time, sleep efficiency, and sleep quality. A subsequent 16-week randomized trial in 80 adults with insomnia without comorbid depression found that mirtazapine (7.5 to 15 mg nightly) improved insomnia severity scores compared with placebo at six weeks but not at later time points, suggesting that benefits may **not** be sustained with chronic use [107].

Amitriptyline — Amitriptyline is an antidepressant with regulatory approval for the treatment of major depressive disorder. Although it has been prescribed often in the past for insomnia symptoms due to its sedating properties, use is becoming less common, and there are safer alternatives. Due to insufficient evidence regarding amitriptyline as a monotherapy in the treatment of insomnia, it was not included in a 2018 systematic review of antidepressants used for insomnia in adults [97], nor in the AASM practice guideline on chronic insomnia [1].

●**Mechanism of action** – Amitriptyline is a tertiary tricyclic antidepressant, which functions as a membrane pump reuptake inhibitor of norepinephrine and serotonin. In addition, there is antagonist activity at the alpha-1 adrenergic, histamine H1, and muscarinic M1 receptors. Multiple receptor activities likely contribute to sedation, especially the serotonin and histamine effects.

●**Dosing** – The typical total daily dosing range for depression is 25 mg to a maximum of 300 mg. Doses in the range of 10 to 50 mg are typically prescribed for insomnia symptoms.

●**Metabolism and interactions** – Amitriptyline is metabolized to nortriptyline, which also has antidepressant properties. Amitriptyline has an elimination half-life in the range of 13 to 36 hours [108]. There are numerous potential serious drug interactions. It is contraindicated within 14 days of MAOI use. It is not recommended during the acute recovery phase following a myocardial infarction or in the presence of heart failure. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – The most common side effect complaints are somnolence, weight gain, dry mouth, constipation, dizziness, and headache. As an antidepressant, it carries a boxed warning about the risk of suicidal ideation and behavior in children and young adults. (See  "Effect of antidepressants on suicide risk in adults".)

Prescribers should be especially attuned to the risks of anticholinergic side effects (eg, blurred vision, dry mouth, urinary retention, confusion, and delirium), antihistamine effects (eg, sedation, increased appetite, and weight gain), orthostatic hypotension, dizziness, and falls [109]. Additional warnings and precautions include:

•Hematologic – Agranulocytosis has been reported with amitriptyline.

•Serotonin syndrome – Risk is increased when used concomitantly with other serotonergic agents.

•Angle-closure glaucoma – Patients with untreated narrow angles taking antidepressants have increased risk for developing angle-closure glaucoma. (See  "Angle-closure glaucoma", section on 'Epidemiology and risk factors'.)

•Cardiac conduction abnormalities – Caution is strongly advised in patients with risk factors for arrhythmias, especially with QT prolongation.

•Activation of mania or hypomania – Patients should be screened for bipolar disorder.

•Seizures – Amitriptyline may decrease the seizure threshold.

•Hyponatremia – Low sodium may occur with antidepressants including amitriptyline.

•Transaminase elevations – Use with caution in patients with hepatic impairment.

●**Efficacy** – The few studies of amitriptyline for treating insomnia in the general population of patients without comorbid depression have shown modest, non-clinically significant effects that are short-lived [107,109]. In an unblinded randomized trial in 187 adults with insomnia and at least one medical comorbidity, amitriptyline 10 to 20 mg nightly was less effective than cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I) on most endpoints and caused more side effects (eg, dry mouth, difficulty waking up, vivid dreaming, increased appetite, difficulty urinating, and sweating) [109]. Polysomnographic studies among depressed patients have shown amitriptyline to be associated with decreased sleep latency, increased sleep continuity, decreased amount and percentage of REM sleep, and increased phasic eye movements during REM [110].

Antiepileptics — Limited evidence has shown improvement in sleep duration with gabapentin [111,112]. The most appropriate use may be in patients with substance use disorders such as alcohol use disorder and with chronic pain syndromes [113]. (See  "Insomnia in patients with a substance use disorder".)

Antihypertensives — There is anecdotal support for the use of clonidine for sleep, especially among children and adolescents. (See  "Pharmacotherapy for insomnia in children and adolescents: A rational approach", section on 'Alpha-adrenergic agonists'.)

Antipsychotics — We advise against use of antipsychotics for insomnia in patients without a comorbid psychiatric diagnosis based on insufficient evidence of efficacy and the availability of safer options [114,115].

In patients with a psychiatric comorbidity, quetiapine is the most common antipsychotic agent prescribed for insomnia. In such cases, it is typically used for dual purposes to target other symptoms, such as augmenting an antidepressant for a major depressive disorder, reducing affective instability in a bipolar spectrum illness, or reducing distressing symptoms of psychosis and impulsive agitation in delirium. Olanzapine also finds use in patients with a psychiatric disorder and severe insomnia, as well as in cancer patients with insomnia who have comorbid nausea or poor appetite.

Considerations for quetiapine are as follows:

●**Mechanism of action** – Sedation is likely mediated by antihistamine effects.

●**Dosing** – Relatively low doses of quetiapine (eg, 25 to 100 mg) are typically used for insomnia symptoms. A low starting dose (eg, 25 mg) is advised in older adults and those who may be sensitive to orthostatic hypotension.

●**Metabolism and interactions** – Quetiapine and its active metabolite are relatively rapidly metabolized, with a clearance half-life of approximately 12 hours. It has numerous potential interactions related to metabolism by CYP3A4 enzymes. Specific interactions may be determined using the drug interactions program included in UpToDate.

●**Side effects** – Common side effects and risks with short-term use include sedation, anticholinergic effects (eg, dry mouth, blurry vision, constipation, urinary retention), dizziness, orthostatic hypotension, psychomotor impairment, and QT prolongation. Quetiapine may rarely cause paradoxical worsening of agitation or mania in patients with bipolar disorder; this adverse effect can occur even after a single, low dose [116,117]. Side effects may worsen when the drug is combined with other agents that cause sedation, hypotension, or anticholinergic effects. Metabolic effects, including weight gain, are common with long-term use. (See  "Second-generation and other antipsychotic medications: Pharmacology, administration, and side effects".)

●**Efficacy** – A systematic review of quetiapine for insomnia identified only one small randomized trial of quetiapine in 13 patients with primary insomnia, which showed no statistically significant differences in objective or subjective sleep outcomes with two weeks of treatment (25 mg nightly) [118]. Trials of quetiapine for primary psychiatric diagnoses that have included assessment of sleep as a secondary outcome measure have generally shown improvements in sleep quality compared with placebo, although at higher doses than those used for insomnia (eg, 150 to 300 mg daily) [119].

Anxiolytics — Anxiolytic benzodiazepines such as alprazolam, clonazepam, and lorazepam are not well studied for safety and efficacy for the indication of insomnia. Their most appropriate use is as adjunctive or bridge therapy in patients with insomnia as a result of anxiety or depression. (See  "Bipolar major depression in adults: Choosing treatment", section on 'Anxiety, insomnia, or agitation' and  "Generalized anxiety disorder in adults: Management".)

OVER-THE-COUNTER SLEEP AIDS —

Over-the-counter (OTC) sleep aids are fully regulated by the US Food and Drug Administration (FDA), including composition, doses, indications, manufacture, and marketing. One of two approved sleep aids (diphenhydramine, doxylamine) are in these products, and they are marketed solely for sleep or combined with analgesics (acetaminophen, ibuprofen) as "PM" formulations.

Benefits of these sleep aids are the easy OTC access and relative safety; however, caution is necessary when recommending these medications, especially with long-term use or with older adults or when used concomitantly with medications having sedating or anticholinergic properties [11]. Tolerance may develop with extended use. Some individuals take very large amounts attempting to attain sedating effects.

Due to possible anticholinergic effects, they should be used very cautiously in older adults because of confusion and delirium risk [120].

●**Mechanism of action** – Intended sedation is due to postsynaptic histamine H1 receptor antagonism. Postsynaptic muscarinic antagonism may cause undesired anticholinergic effects [28,82].

●**Dosing** – Most preparations contain the following recommended doses. It is best to use lowest effective dose.

•Diphenhydramine – 25 to 50 mg at bedtime

•Doxylamine – 25 mg 30 minutes before bedtime

●**Metabolism and interactions** – The approximate elimination half-life of diphenhydramine is 9 to 10 hours and slightly longer for doxylamine (10 to 12 hours). Half-lives may be shorter in children and longer in older adults.

●**Side effects** – The most common side effects are sedation, dizziness, disturbed coordination, epigastric distress, and thickening of bronchial secretions. Warnings/contraindications include narrow-angle glaucoma, stenosing peptic ulcer, pyloroduodenal obstruction, symptomatic prostatic hypertrophy, and bladder-neck obstruction.

●**Efficacy** – Diphenhydramine is associated with a mean reduction in sleep onset of approximately eight minutes compared with placebo and a 12-minute improvement in total sleep time [1]. Contemporary data are not available for doxylamine [121,122].

DIETARY SUPPLEMENTS —

Many products marketed as sleep aids are classed as dietary supplements, which are regulated in the United States as a subcategory of food under the Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 (DSHEA). Dietary supplements can be formulated with active pharmacologic ingredients and marketed with a variety of health claims [123], and the concentration and purity of the ingredients are not guaranteed. (See  "High-risk dietary supplements: Patient evaluation and counseling", section on 'Regulation of dietary supplements'.)

Dietary sleep aid products may have single or multiple supposedly active ingredients. There is little to no evidence to support the use of these products in the treatment of insomnia, although most are generally regarded as safe [1,124]. The best evidence is for melatonin, although even that is weak.

Melatonin — Exogenous melatonin may be useful for sleep-onset insomnia in some patients. Circadin is a prescription-required melatonin formulation available outside of the United States in certain countries.

Similar to the melatonin agonist, ramelteon, exogenous melatonin is not a very potent hypnotic and does not help maintain sleep later in the night. It probably works best when taken a few hours before bedtime, when it can help to augment natural circadian alignment.

●**Mechanism of action** – Melatonin is an agonist at melatonin receptors, including those in the suprachiasmatic nucleus (SCN). Relevant to insomnia, melatonin facilitates sleep onset by decreasing the typical evening SCN-driven arousal, and it helps to reinforce circadian periodicity [87].

●**Dosing** – Melatonin is marketed in a variety of formulations, including immediate- and extended-release pills, dissolvable tablets, transdermal patch, and liquids.

Melatonin is a dietary supplement in the United States but requires a prescription in select countries, including the European Union. Actual quantities of melatonin contained in marketed supplements may vary from what is listed on the label (both higher and lower); products may also contain substances not listed on the label, such as serotonin [125,126]. The regulation of dietary supplements and potential health risks for consumers are discussed in detail separately. (See  "High-risk dietary supplements: Patient evaluation and counseling", section on 'Regulation of dietary supplements'.)

Typical melatonin doses for insomnia are in the 1 to 5 mg range, although some products are as low as 200 mcg and as high as 20 mg. Doses below 1 mg may be as effective as higher amounts. The potential benefits of melatonin use for sleep-onset insomnia may be improved with dosing a few hours prior to bedtime.

●**Metabolism and interactions** – Melatonin is rapidly absorbed, and the elimination half-life is approximately 20 to 50 minutes.

●**Side effects** – Side effects are not well established with controlled studies. The most commonly reported are vivid dreams and nightmares, dizziness, daytime sleepiness, headache, short-term feelings of depression, irritability, and stomach cramps [127]. The safety of long-term melatonin use has not been established with controlled studies.

●**Safe storage** – As with prescription medications, supplements, including melatonin, should be stored safely in locked containers out of the reach of children. Unintentional pediatric ingestions of melatonin have risen in the United States despite declines in unsupervised medication exposures in young children more generally [128-130]. (See  "Pharmacotherapy for insomnia in children and adolescents: A rational approach", section on 'Melatonin'.)

●**Efficacy** – The use of exogenous melatonin as a nighttime sleep aid has been extensively researched with many studies showing possible small benefits for sleep onset and none for sleep maintenance [131,132]. There may be a small net increase in the total sleep time. The potential benefits may vary with the dose, timing of administration and its relation to the individual's circadian predisposition, and age of the person.

A 2020 systematic review identified 12 meta-analyses of placebo-controlled randomized trials (3 to 13 trials per study, largest analysis included 1315 patients) with quality ranging from moderate to critically low [132]. The authors concluded that melatonin results in a statistically significant but small improvement in sleep latency and total sleep time, with a lack of consensus on whether the effects are clinically meaningful.

Others — Many other dietary supplements are marketed for insomnia; however, there is insufficient evidence to support their efficacy. They are generally regarded as safe, with two notable exceptions: kava and valerian have been associated with severe liver injury in rare cases [95,133,134].

Dietary supplements may include synthetic compounds, plant-derived ingredients, and minerals. Some are homeopathic formulations. Examples of supplements widely marketed for insomnia include chamomile, glycine, Griffonia, hops, hyoscyamus, kava, L-theanine, lavender, magnesium, passionflower, nightshade, skullcap, stramonium, tryptophan, valerian, and wild jujube seeds.

A meta-analysis that included 14 randomized trials in over 1600 patients found no significant difference between any herbal medicine and placebo on any of 13 clinical efficacy measures of insomnia [133]. The majority of the trials (11 out of 14) studied valerian; chamomile, kava, and wuling were studied in one trial each. Unlike the other herbals studied, valerian was associated with a greater number of adverse events per person compared with placebo. Valerian may also produce hepatotoxic effects [95]. (See  "Overview of herbal medicine and dietary supplements".)

CANNABINOIDS —

Cannabidiol (CBD) and tetrahydrocannabinol (THC) have been recognized as potential therapies for insomnia and other sleep disorders [135]. Available research is limited, however, and studies have shown mixed results [136-140]. Similarly, anecdotal reports on the value of medical cannabis for insomnia have been mixed. Further research to establish efficacy and safety is necessary before these compounds can be recommended for insomnia treatment.

An additional consideration is that withdrawal from cannabis is commonly associated with difficulty falling asleep and other sleep disturbances, which may persist for many months. (See  "Insomnia in patients with a substance use disorder", section on 'Cannabis'.)

SOCIETY GUIDELINE LINKS —

Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions around the world are provided separately. (See  "Society guideline links: Insomnia in adults".)

INFORMATION FOR PATIENTS —

UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some medical jargon.

Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

●Basics topic (see  "Patient education: Insomnia (The Basics)")

●Beyond the Basics topics (see  "Patient education: Insomnia (Beyond the Basics)" and  "Patient education: Insomnia treatments (Beyond the Basics)")

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

●**Importance of nonpharmacologic therapy** – Pharmacotherapy should not be the sole treatment for insomnia. Cognitive behavioral therapy for insomnia (CBT-I) is the preferred first-line treatment. When used, medications should be combined with healthy sleep habits  (table 9) and with CBT-I when appropriate and available. (See  "Overview of the treatment of insomnia in adults".)

●**Approved medications** – Medications with regulatory approval for insomnia include benzodiazepine receptor agonists (BZRAs; includes benzodiazepine hypnotics and nonbenzodiazepines); ramelteon, a melatonin receptor agonist; low-dose doxepin, a histamine receptor antagonist; and the dual orexin receptor antagonists (DORAs). All are more effective than placebo in adults with insomnia disorder, and very few comparative studies have been performed. (See 'Drug selection' above.)

●**Avoidance of benzodiazepine hypnotics** – Among the approved insomnia medications, we consider all appropriate to prescribe as first-line pharmacotherapy **except** for the older benzodiazepine hypnotics. We see few reasons to start with benzodiazepine hypnotics for insomnia, based on the longer half-lives of many (especially estazolam and flurazepam), higher risk of dependence and habituation, and the availability of safer options. (See 'Our approach' above.)

●**Medication selection** – When medications are used for chronic insomnia, selection should be individualized with a shared decision-making approach based on the type of insomnia complaint, patient age and comorbidities, side effect profiles, cost, and clinician and patient preferences  (algorithm 1 and figure 1).

•**Patients with isolated sleep-onset insomnia** – For such patients, we suggest use of a nonbenzodiazepine BZRA  (table 2), a DORA, or ramelteon  (table 3) (Grade 2C). Among these, the agents with a dual indication for sleep onset and sleep maintenance difficulties (DORAs, zolpidem extended release, eszopiclone, and zopiclone) should be used with caution as they have a higher risk of next-morning residual sedation. We avoid first-line use of nonbenzodiazepine BZRAs in most older adults, those with cognitive impairment, and patients with a history of substance use disorder or current opioid use. (See 'Patients with isolated sleep-onset insomnia' above.)

•**Patients with** **sleep-maintenance or mixed insomnia** – For such patients, we suggest use of a nonbenzodiazepine BZRA (all except zaleplon)  (table 2), a DORA, or low-dose doxepin  (table 3) (Grade 2C). The choice among these is individualized; we avoid first-line use of nonbenzodiazepine BZRAs in most older adults, those with cognitive impairment, and patients with a history of substance use disorder or current opioid use. (See 'Patients with sleep-maintenance or mixed insomnia' above.)

•**Other options** – Off-label use of sedating medications for insomnia is primarily reserved for patients who do not have an adequate response to first-line medications, when a different mechanism of action is desired, or when there is a specific reason to avoid BZRAs. (See 'Medications prescribed off-label for insomnia' above.)

●**Safe prescribing** – All medications for insomnia share risks related to central nervous system (CNS) depression, abnormal thinking and behavioral changes, complex sleep-related behaviors, and worsening depression and suicidal ideation. Safe prescribing practices may help to mitigate common risks of insomnia medications  (table 4). (See 'Shared warnings and precautions' above and 'Safe prescribing practices' above.)

●**Dosing** – Under most circumstances, treatment should start at the lowest available dose  (table 2 and table 3 and table 7). Doses should be increased only when necessary for greater efficacy. Doses beyond the prescribing guidelines should rarely be used. (See 'Initial doses and adjustments' above.)

●**Duration** – The duration of medications for insomnia should be individualized based on response and tolerability. The aim is to treat for long enough to improve symptoms and build confidence in nonpharmacologic strategies but to avoid treating for longer than is needed, in order to avoid unnecessary risk and side effects. (See 'Response assessment' above and 'Patients with inadequate response' above and 'Treatment duration' above.)

# REFERENCES

* Sateia MJ, Buysse DJ, Krystal AD, et al. Clinical Practice Guideline for the Pharmacologic Treatment of Chronic Insomnia in Adults: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med 2017; 13:307.
* Qaseem A, Kansagara D, Forciea MA, et al. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165:125.
* Brasure M, Fuchs E, MacDonald R, et al. Psychological and Behavioral Interventions for Managing Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165:113.
* Wilson SJ, Nutt DJ, Alford C, et al. British Association for Psychopharmacology consensus statement on evidence-based treatment of insomnia, parasomnias and circadian rhythm disorders. J Psychopharmacol 2010; 24:1577.
* Morin CM, Inoue Y, Kushida C, et al. Endorsement of European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia by the World Sleep Society. Sleep Med 2021; 81:124.
* Schutte-Rodin S, Broch L, Buysse D, et al. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 2008; 4:487.
* Rosenberg R, Murphy P, Zammit G, et al. Comparison of Lemborexant With Placebo and Zolpidem Tartrate Extended Release for the Treatment of Older Adults With Insomnia Disorder: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2019; 2:e1918254.
* De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, et al. Comparative effects of pharmacological interventions for the acute and long-term management of insomnia disorder in adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2022; 400:170.
* Golebiowski R, Mansukhani MP, Kolla BP. Are clinical trials for insomnia recruiting real-world patients? J Clin Sleep Med 2023; 19:1553.
* Pillai V, Roth T, Roehrs T, et al. Effectiveness of Benzodiazepine Receptor Agonists in the Treatment of Insomnia: An Examination of Response and Remission Rates. Sleep 2017; 40.
* By the 2019 American Geriatrics Society Beers Criteria® Update Expert Panel. American Geriatrics Society 2019 Updated AGS Beers Criteria® for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults. J Am Geriatr Soc 2019; 67:674.
* Gray SL, LaCroix AZ, Hanlon JT, et al. Benzodiazepine use and physical disability in community-dwelling older adults. J Am Geriatr Soc 2006; 54:224.
* Cumming RG, Le Couteur DG. Benzodiazepines and risk of hip fractures in older people: a review of the evidence. CNS Drugs 2003; 17:825.
* Kudoh A, Takase H, Takahira Y, Takazawa T. Postoperative confusion increases in elderly long-term benzodiazepine users. Anesth Analg 2004; 99:1674.
* Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, et al. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ 2005; 331:1169.
* Tom SE, Wickwire EM, Park Y, Albrecht JS. Nonbenzodiazepine Sedative Hypnotics and Risk of Fall-Related Injury. Sleep 2016; 39:1009.
* Thomas SJ, Sakhuja S, Colantonio LD, et al. Insomnia Diagnosis, Prescribed Hypnotic Medication Use, and Risk for Serious Fall Injuries In the Reasons for Geographic and Racial Differences in Stroke (REGARDS) Study. Sleep 2022.
* Xu C, Leung JCN, Shi J, et al. Sedative-hypnotics and osteoporotic fractures: A systematic review of observational studies with over six million individuals. Sleep Med Rev 2024; 73:101866.
* Abad VC, Guilleminault C. Insomnia in Elderly Patients: Recommendations for Pharmacological Management. Drugs Aging 2018; 35:791.
* Bloom HG, Ahmed I, Alessi CA, et al. Evidence-based recommendations for the assessment and management of sleep disorders in older persons. J Am Geriatr Soc 2009; 57:761.
* Ferini-Strambi L, Galbiati A, Casoni F, Salsone M. Therapy for Insomnia and Circadian Rhythm Disorder in Alzheimer Disease. Curr Treat Options Neurol 2020; 22:4.
* McCleery J, Sharpley AL. Pharmacotherapies for sleep disturbances in dementia. Cochrane Database Syst Rev 2020; 11:CD009178.
* Richardson K, Loke YK, Fox C, et al. Adverse effects of Z-drugs for sleep disturbance in people living with dementia: a population-based cohort study. BMC Med 2020; 18:351.
* American Geriatrics Society Beers Criteria® Alternatives Panel, Steinman MA. Alternative Treatments to Selected Medications in the 2023 American Geriatrics Society Beers Criteria®. J Am Geriatr Soc 2025; 73:2657.
* Herring WJ, Ceesay P, Snyder E, et al. Polysomnographic assessment of suvorexant in patients with probable Alzheimer's disease dementia and insomnia: a randomized trial. Alzheimers Dement 2020; 16:541.
* Bronskill SE, Campitelli MA, Iaboni A, et al. Low-Dose Trazodone, Benzodiazepines, and Fall-Related Injuries in Nursing Homes: A Matched-Cohort Study. J Am Geriatr Soc 2018; 66:1963.
* Rivasi G, Capacci M, Del Re LM, et al. Trazodone and Risk of Orthostatic Hypotension, Syncope and Falls in Geriatric Outpatients with Hypertension. Drugs Aging 2025; 42:373.
* Gerretsen P, Pollock BG. Drugs with anticholinergic properties: a current perspective on use and safety. Expert Opin Drug Saf 2011; 10:751.
* Zhou Y, Yin P, Li B, et al. Effect of Sedative-Hypnotic Medicines on Mortality in Peritoneal Dialysis Patients with Sleep Disorders: A Retrospective Cohort Study. Blood Purif 2018; 45:95.
* https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-serious-breathing-problems-seizure-and-nerve-pain-medicines-gabapentin-neurontin.
* Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. US Food and Drug Administration. Updated 2018. Available at: www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda (Accessed on January 20, 2020).
* Neubauer DN, Kudchadkar SR. Impatient for inpatient sleep: Treating sleep disturbances in the hospital setting. Curr Sleep Med Rep 2017; 3:333.
* Auger RR, Burgess HJ, Emens JS, et al. Clinical Practice Guideline for the Treatment of Intrinsic Circadian Rhythm Sleep-Wake Disorders: Advanced Sleep-Wake Phase Disorder (ASWPD), Delayed Sleep-Wake Phase Disorder (DSWPD), Non-24-Hour Sleep-Wake Rhythm Disorder (N24SWD), and Irregular Sleep-Wake Rhythm Disorder (ISWRD). An Update for 2015: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med 2015; 11:1199.
* Zee PC, Attarian H, Videnovic A. Circadian rhythm abnormalities. Continuum (Minneap Minn) 2013; 19:132.
* Bushnell GA, Gerhard T, Keyes K, et al. Association of Benzodiazepine Treatment for Sleep Disorders With Drug Overdose Risk Among Young People. JAMA Netw Open 2022; 5:e2243215.
* Szmulewicz A, Bateman BT, Levin R, Huybrechts KF. The Risk of Overdose With Concomitant Use of Z-Drugs and Prescription Opioids: A Population-Based Cohort Study. Am J Psychiatry 2021; 178:643.
* US Food and Drug Administration (FDA). FDA adds boxed warning for risk of serious injuries caused by sleepwalking with certain prescription insomnia medicines. FDA Drug Safety Communication, April 30, 2019. Available at: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-adds-boxed-warning-risk-serious-injuries-caused-sleepwalking-certain-prescription-insomnia (Accessed on May 08, 2019).
* Chen CS, Huang MF, Hwang TJ, et al. Clinical correlates of zolpidem-associated complex sleep-related behaviors: age effect. J Clin Psychiatry 2014; 75:e1314.
* Chen LF, Lin CE, Chou YC, et al. A comparison of complex sleep behaviors with two short-acting Z-hypnosedative drugs in nonpsychotic patients. Neuropsychiatr Dis Treat 2013; 9:1159.
* Tsai JH, Yang P, Chen CC, et al. Zolpidem-induced amnesia and somnambulism: rare occurrences? Eur Neuropsychopharmacol 2009; 19:74.
* Hwang TJ, Ni HC, Chen HC, et al. Risk predictors for hypnosedative-related complex sleep behaviors: a retrospective, cross-sectional pilot study. J Clin Psychiatry 2010; 71:1331.
* Bryan CJ, Gonzales J, Rudd MD, et al. DEPRESSION MEDIATES THE RELATION OF INSOMNIA SEVERITY WITH SUICIDE RISK IN THREE CLINICAL SAMPLES OF U.S. MILITARY PERSONNEL. Depress Anxiety 2015; 32:647.
* McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB, et al. Reducing Suicidal Ideation Through Insomnia Treatment (REST-IT): A Randomized Clinical Trial. Am J Psychiatry 2019; 176:957.
* Yang HJ, Huang YH, Cheng WJ. Sedative-hypnotics are associated with additional risk of suicide in older adults: a population-based case-control study. Sleep 2026; 49.
* Tubbs AS, Fernandez FX, Ghani SB, et al. Prescription medications for insomnia are associated with suicidal thoughts and behaviors in two nationally representative samples. J Clin Sleep Med 2021; 17:1025.
* Khan H, Garg A, Yasmeen, et al. Zolpidem use and risk of suicide: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res 2022; 316:114777.
* Kjær Høier N, Madsen T, Spira AP, et al. Associations of treatment with hypnotics with suicide and attempted suicide: A nationwide cohort study. J Psychopharmacol 2025; 39:121.
* McCall WV, Benca RM, Rosenquist PB, et al. Hypnotic Medications and Suicide: Risk, Mechanisms, Mitigation, and the FDA. Am J Psychiatry 2017; 174:18.
* Bertisch SM, Wong J. Toward a causal understanding of sedative-hypnotic use on suicide risk: methodological considerations, challenges, and future directions for real-world data studies. Sleep 2026; 49.
* Fava M, McCall WV, Krystal A, et al. Eszopiclone co-administered with fluoxetine in patients with insomnia coexisting with major depressive disorder. Biol Psychiatry 2006; 59:1052.
* McCall WV, Blocker JN, D'Agostino R Jr, et al. Treatment of insomnia in depressed insomniacs: effects on health-related quality of life, objective and self-reported sleep, and depression. J Clin Sleep Med 2010; 6:322.
* Fava M, Asnis GM, Shrivastava RK, et al. Improved insomnia symptoms and sleep-related next-day functioning in patients with comorbid major depressive disorder and insomnia following concomitant zolpidem extended-release 12.5 mg and escitalopram treatment: a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 2011; 72:914.
* Fava M, Schaefer K, Huang H, et al. A post hoc analysis of the effect of nightly administration of eszopiclone and a selective serotonin reuptake inhibitor in patients with insomnia and anxious depression. J Clin Psychiatry 2011; 72:473.
* Lavigne JE, Hur K, Kane C, et al. Prescription Medications for the Treatment of Insomnia and Risk of Suicide Attempt: a Comparative Safety Study. J Gen Intern Med 2019; 34:1554.
* Kim H, Kim Y, Myung W, et al. Risks of suicide attempts after prescription of zolpidem in people with depression: a nationwide population study in South Korea. Sleep 2020; 43.
* Riemann D, Baglioni C, Bassetti C, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res 2017; 26:675.
* Watson NF, Benca RM, Krystal AD, et al. Alliance for Sleep Clinical Practice Guideline on Switching or Deprescribing Hypnotic Medications for Insomnia. J Clin Med 2023; 12.
* US Food and Drug Administration (FDA). FDA adds boxed warning for risk of serious injuries caused by sleepwalking with certain prescription insomnia medicines. Available at https://www.fda.gov/media/123819/download (Accessed on June 02, 2020).
* Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, et al. The efficacy and safety of drug treatments for chronic insomnia in adults: a meta-analysis of RCTs. J Gen Intern Med 2007; 22:1335.
* Holbrook AM, Crowther R, Lotter A, et al. Meta-analysis of benzodiazepine use in the treatment of insomnia. CMAJ 2000; 162:225.
* Nowell PD, Mazumdar S, Buysse DJ, et al. Benzodiazepines and zolpidem for chronic insomnia: a meta-analysis of treatment efficacy. JAMA 1997; 278:2170.
* Krystal AD. A compendium of placebo-controlled trials of the risks/benefits of pharmacological treatments for insomnia: the empirical basis for U.S. clinical practice. Sleep Med Rev 2009; 13:265.
* Huedo-Medina TB, Kirsch I, Middlemass J, et al. Effectiveness of non-benzodiazepine hypnotics in treatment of adult insomnia: meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. BMJ 2012; 345:e8343.
* Wilt TJ, MacDonald R, Brasure M, et al. Pharmacologic Treatment of Insomnia Disorder: An Evidence Report for a Clinical Practice Guideline by the American College of Physicians. Ann Intern Med 2016; 165:103.
* Mieda M, Tsujino N, Sakurai T. Differential roles of orexin receptors in the regulation of sleep/wakefulness. Front Endocrinol (Lausanne) 2013; 4:57.
* Quviviq (daridorexant) prescribing information. https://www.idorsia.us/documents/us/label/Quviviq_PI.pdf.
* Herring WJ, Roth T, Krystal AD, Michelson D. Orexin receptor antagonists for the treatment of insomnia and potential treatment of other neuropsychiatric indications. J Sleep Res 2019; 28:e12782.
* Na HJ, Jeon N, Staatz CE, et al. Clinical safety and narcolepsy-like symptoms of dual orexin receptor antagonists in patients with insomnia: a systematic review and meta-analysis. Sleep 2024; 47.
* DAYVIGO® (lemborexant) tablets, for oral use, CIV. U.S. Food and Drug Administration (FDA) approved product information. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/212028s008lbl.pdf (Accessed on May 04, 2023).
* Cheng JY, Lorch D, Lowe AD, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study of respiratory safety of lemborexant in moderate to severe obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med 2024; 20:57.
* Cheng JY, Filippov G, Moline M, et al. Respiratory safety of lemborexant in healthy adult and elderly subjects with mild obstructive sleep apnea: A randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. J Sleep Res 2020; 29:e13021.
* Kuriyama A, Tabata H. Suvorexant for the treatment of primary insomnia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2017; 35:1.
* Murphy P, Moline M, Mayleben D, et al. Lemborexant, A Dual Orexin Receptor Antagonist (DORA) for the Treatment of Insomnia Disorder: Results From a Bayesian, Adaptive, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Clin Sleep Med 2017; 13:1289.
* Kärppä M, Yardley J, Pinner K, et al. Long-term efficacy and tolerability of lemborexant compared with placebo in adults with insomnia disorder: results from the phase 3 randomized clinical trial SUNRISE 2. Sleep 2020; 43.
* Khullar A, Boulos MI, Mak MSB, et al. Effect of lemborexant on sleep parameters and architecture in adult and elderly participants with mild-to-severe obstructive sleep apnea. Sleep Med 2025; 134:106757.
* Khan A, Rath S, Khan H, et al. Efficacy and safety of lemborexant in patients with insomnia: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med 2025; 136:106823.
* Yardley J, Kärppä M, Inoue Y, et al. Long-term effectiveness and safety of lemborexant in adults with insomnia disorder: results from a phase 3 randomized clinical trial. Sleep Med 2021; 80:333.
* Zammit G, Dauvilliers Y, Pain S, et al. Daridorexant, a new dual orexin receptor antagonist, in elderly subjects with insomnia disorder. Neurology 2020; 94:e2222.
* Dauvilliers Y, Zammit G, Fietze I, et al. Daridorexant, a New Dual Orexin Receptor Antagonist to Treat Insomnia Disorder. Ann Neurol 2020; 87:347.
* Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol 2022; 21:125.
* Kunz D, Dauvilliers Y, Benes H, et al. Long-Term Safety and Tolerability of Daridorexant in Patients with Insomnia Disorder. CNS Drugs 2023; 37:93.
* Krystal AD, Richelson E, Roth T. Review of the histamine system and the clinical effects of H1 antagonists: basis for a new model for understanding the effects of insomnia medications. Sleep Med Rev 2013; 17:263.
* Cai CL, Kesselheim AS, Rome BN. Trends in Fills, Spending, and Prices of Doxepin for Insomnia. JAMA 2025; 333:999.
* Rojas-Fernandez CH, Chen Y. Use of ultra-low-dose (≤6 mg) doxepin for treatment of insomnia in older people. Can Pharm J (Ott) 2014; 147:281.
* Lankford A, Rogowski R, Essink B, et al. Efficacy and safety of doxepin 6 mg in a four-week outpatient trial of elderly adults with chronic primary insomnia. Sleep Med 2012; 13:133.
* Krystal AD, Durrence HH, Scharf M, et al. Efficacy and Safety of Doxepin 1 mg and 3 mg in a 12-week Sleep Laboratory and Outpatient Trial of Elderly Subjects with Chronic Primary Insomnia. Sleep 2010; 33:1553.
* Liu J, Clough SJ, Hutchinson AJ, et al. MT1 and MT2 Melatonin Receptors: A Therapeutic Perspective. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2016; 56:361.
* Kuriyama A, Honda M, Hayashino Y. Ramelteon for the treatment of insomnia in adults: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med 2014; 15:385.
* Mini LJ, Wang-Weigand S, Zhang J. Self-reported efficacy and tolerability of ramelteon 8 mg in older adults experiencing severe sleep-onset difficulty. Am J Geriatr Pharmacother 2007; 5:177.
* Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, et al. Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 2007; 3:495.
* Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J. A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007; 23:1005.
* Roth T, Seiden D, Sainati S, et al. Effects of ramelteon on patient-reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006; 7:312.
* Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, et al. Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep 2009; 32:351.
* Richardson GS, Zammit G, Wang-Weigand S, Zhang J. Safety and subjective sleep effects of ramelteon administration in adults and older adults with chronic primary insomnia: a 1-year, open-label study. J Clin Psychiatry 2009; 70:467.
* National Institutes of Health. National Institutes of Health State of the Science Conference statement on Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults, June 13-15, 2005. Sleep 2005; 28:1049.
* Mendelson WB. A review of the evidence for the efficacy and safety of trazodone in insomnia. J Clin Psychiatry 2005; 66:469.
* Everitt H, Baldwin DS, Stuart B, et al. Antidepressants for insomnia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5:CD010753.
* Yi XY, Ni SF, Ghadami MR, et al. Trazodone for the treatment of insomnia: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Sleep Med 2018; 45:25.
* Wong J, Murray Horwitz M, Bertisch SM, et al. Trends in Dispensing of Zolpidem and Low-Dose Trazodone Among Commercially Insured Adults in the United States, 2011-2018. JAMA 2020; 324:2211.
* Saiz-Rodríguez M, Belmonte C, Derqui-Fernández N, et al. Pharmacogenetics of trazodone in healthy volunteers: association with pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety. Pharmacogenomics 2017; 18:1491.
* Rao R. Serotonin syndrome associated with trazodone. Int J Geriatr Psychiatry 1997; 12:129.
* Medina CA. Clitoral priapism: a rare condition presenting as a cause of vulvar pain. Obstet Gynecol 2002; 100:1089.
* Walsh JK, Erman M, Erwin CW, et al. Subjective hypnotic efficacy of trazadone and zolpidem in DSM-III-R primary insomnia. Hum Psychopharmacol 1998; 13:191.
* Morin CM, Edinger JD, Beaulieu-Bonneau S, et al. Effectiveness of Sequential Psychological and Medication Therapies for Insomnia Disorder: A Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2020; 77:1107.
* Timmer CJ, Sitsen JM, Delbressine LP. Clinical pharmacokinetics of mirtazapine. Clin Pharmacokinet 2000; 38:461.
* Dolder CR, Nelson MH, Iler CA. The effects of mirtazapine on sleep in patients with major depressive disorder. Ann Clin Psychiatry 2012; 24:215.
* Bakker MH, Hugtenburg JG, Bet PM, et al. Effectiveness of low-dose amitriptyline and mirtazapine in patients with insomnia disorder and sleep maintenance problems: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in general practice (DREAMING). Br J Gen Pract 2025; 75:e474.
* Schulz P, Dick P, Blaschke TF, Hollister L. Discrepancies between pharmacokinetic studies of amitriptyline. Clin Pharmacokinet 1985; 10:257.
* Rauwerda N, van Straten A, Zondervan A, et al. Low-dose amitriptyline versus cognitive behavioral therapy for insomnia in patients with medical comorbidity: results of a randomized controlled multicenter non-inferiority trial. Sleep 2025; 48.
* Buysse DJ, Tyagi S. Clinical pharmacology of other drugs used as hypnotics. In: Principles and Practices of Sleep Medicine, 6th ed, Kryger MH, Roth T, Dement WC (Eds), Elsevier Saunders, St Louis, MO 2016. p.432.
* Furey SA, Hull SG, Leibowitz MT, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, 28-day, polysomnographic study of gabapentin in transient insomnia induced by sleep phase advance. J Clin Sleep Med 2014; 10:1101.
* Rosenberg RP, Hull SG, Lankford DA, et al. A randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled, multicenter, polysomnographic study of gabapentin in transient insomnia induced by sleep phase advance. J Clin Sleep Med 2014; 10:1093.
* Mason BJ, Quello S, Shadan F. Gabapentin for the treatment of alcohol use disorder. Expert Opin Investig Drugs 2018; 27:113.
* Hui RL, Lee AL, Lee EA, et al. Safety of Low-Dose Quetiapine for Insomnia in Older Adults. Drugs Aging 2025; 42:127.
* Mysliwiec V, Martin JL, Ulmer CS, et al. The Management of Chronic Insomnia Disorder and Obstructive Sleep Apnea: Synopsis of the 2019 U.S. Department of Veterans Affairs and U.S. Department of Defense Clinical Practice Guidelines. Ann Intern Med 2020; 172:325.
* Millard HY, Wilson BA, Noordsy DL. Low-dose quetiapine induced or worsened mania in the context of possible undertreatment. J Am Board Fam Med 2015; 28:154.
* Khalil RB, Baddoura C. Quetiapine induced hypomania: a case report and a review of the literature. Curr Drug Saf 2012; 7:250.
* Thompson W, Quay TAW, Rojas-Fernandez C, et al. Atypical antipsychotics for insomnia: a systematic review. Sleep Med 2016; 22:13.
* Lin CY, Chiang CH, Tseng MM, et al. Effects of quetiapine on sleep: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur Neuropsychopharmacol 2023; 67:22.
* Rudolph JL, Salow MJ, Angelini MC, McGlinchey RE. The anticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in older persons. Arch Intern Med 2008; 168:508.
* Vande Griend JP, Anderson SL. Histamine-1 receptor antagonism for treatment of insomnia. J Am Pharm Assoc (2003) 2012; 52:e210.
* Sjöqvist F, Lasagna L. The hypnotic efficacy of doxylamine. Clin Pharmacol Ther 1967; 8:48.
* Cohen PA. The Supplement Paradox: Negligible Benefits, Robust Consumption. JAMA 2016; 316:1453.
* Sarris J, Byrne GJ. A systematic review of insomnia and complementary medicine. Sleep Med Rev 2011; 15:99.
* Erland LA, Saxena PK. Melatonin Natural Health Products and Supplements: Presence of Serotonin and Significant Variability of Melatonin Content. J Clin Sleep Med 2017; 13:275.
* Cohen PA, Avula B, Wang YH, et al. Quantity of Melatonin and CBD in Melatonin Gummies Sold in the US. JAMA 2023; 329:1401.
* Besag FMC, Vasey MJ, Lao KSJ, Wong ICK. Adverse Events Associated with Melatonin for the Treatment of Primary or Secondary Sleep Disorders: A Systematic Review. CNS Drugs 2019; 33:1167.
* Lelak K, Vohra V, Neuman MI, et al. Pediatric Melatonin Ingestions - United States, 2012-2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2022; 71:725.
* Lovegrove MC, Weidle NJ, Geller AI, et al. Trends in Emergency Department Visits for Unsupervised Pediatric Medication Exposures. Am J Prev Med 2023; 64:834.
* Freeman DI, Lind JN, Weidle NJ, et al. Notes from the Field: Emergency Department Visits for Unsupervised Pediatric Melatonin Ingestion - United States, 2019-2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2024; 73:215.
* Brzezinski A, Vangel MG, Wurtman RJ, et al. Effects of exogenous melatonin on sleep: a meta-analysis. Sleep Med Rev 2005; 9:41.
* Low TL, Choo FN, Tan SM. The efficacy of melatonin and melatonin agonists in insomnia - An umbrella review. J Psychiatr Res 2020; 121:10.
* Leach MJ, Page AT. Herbal medicine for insomnia: A systematic review and meta-analysis. Sleep Med Rev 2015; 24:1.
* Teschke R, Schulze J. Risk of kava hepatotoxicity and the FDA consumer advisory. JAMA 2010; 304:2174.
* Lavender I, McGregor IS, Suraev A, et al. Cannabinoids, Insomnia, and Other Sleep Disorders. Chest 2022; 162:452.
* Babson KA, Sottile J, Morabito D. Cannabis, Cannabinoids, and Sleep: a Review of the Literature. Curr Psychiatry Rep 2017; 19:23.
* Kuhathasan N, Dufort A, MacKillop J, et al. The use of cannabinoids for sleep: A critical review on clinical trials. Exp Clin Psychopharmacol 2019; 27:383.
* Suraev AS, Marshall NS, Vandrey R, et al. Cannabinoid therapies in the management of sleep disorders: A systematic review of preclinical and clinical studies. Sleep Med Rev 2020; 53:101339.
* AminiLari M, Wang L, Neumark S, et al. Medical cannabis and cannabinoids for impaired sleep: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Sleep 2022; 45.
* Suraev A, McGregor IS, McCartney D, et al. Acute Effects of Oral Cannabinoids on Sleep and High-Density EEG in Insomnia: A Pilot Randomised Controlled Trial. J Sleep Res 2026; 35:e70124.Topic 97868 Version 52.0


---

## 🔗 Связи в атласе:

* 📂 **Родительский раздел:** [[💤 Расстройства сна в психиатрии]]

* 🔄 **Смежные темы раздела:**

  - [[Когнитивно-поведенческая терапия бессонницы у взрослых]]

  - [[Обзор лечения бессонницы у взрослых]]